复方口服避孕药临床认知问题

　　复方口服避孕药（combined oral contraceptives，COC）是含有雌激素和孕激素，用来控制生育的复合甾体激素制剂。COC制剂在1960年研制成功并批准上市，经过50多年的发展，COC已经成为全球常用的避孕方法之一，正确使用时妊娠率仅为0.3/百妇女年。但在我国，许多临床医务人员在应用COC时常常存有一些困惑，尤其是在长期使用、对生育功能和子代的影响，以及妇科恶性肿瘤风险等方面，从而导致推荐选用COC避孕的概率较低。本文就COC的几个集中、常见临床认知问题进行阐释。

　　1960 年，个COC—Enovid 在美国上市。其后50年间，COC因其简便、可逆以及避孕之外的获益等优势，在全球范围内得到普遍使用，并逐渐成为广泛使用的避孕方法之一。COC的发展主要体现在降低雌激素剂量，开发新型孕激素，改变雌、孕激素的不同组分，以及改变不同给药方案等方面，旨在保证其避孕作用的基础上，降低和减少使用过程中可能出现的不良反应，同时增加避孕之外的健康获益。COC是通过抑制排卵、改变子宫颈黏液性状、改变子宫内膜形态及功能、干扰输卵管功能等多环节的作用，达到控制生育的目的。欧美的一些国家COC在育龄期妇女中的使用率已达到30%以上；而在中国，由于长期以来业内外对COC的认识不足，或者存在多方面的障碍，在已采用避孕措施的已婚妇女中使用率仅为1%左右。

　　一、长期服用COC是否对身体有害，是否应该间断使用？

　　自问世以来，COC因其避孕特点被广大发达国家的妇女所接受，但长期不间断地按周期服用COC不断地被人们所关注。COC使用主要涉及3方面，包括心血管疾病、致癌和生育。目前，有一定的临床证据并已达成共识的、与COC使用相关的风险是静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE），包括深部静脉血栓和肺栓塞，而VTE风险的增加是发生在服药后的3～6个月内，并不随COC使用时间的延长而继续增加。与人们的担心相反，下面的证据还提示长期使用COC带来的益处。

　　基础研究和临床实践始终在关注COC使用与VTE 发生的关联性，长期以来进行大量的研究表明，服用COC的妇女VTE发生风险会升高，为9/万妇女年，较未妊娠且未服用COC妇女高1倍，但远低于妊娠期、产褥期发生VTE的风险（分别为30/万妇女年、65/万妇女年）。而且，VTE所致的死亡率远低于人工流产所致的死亡率。另外，2007 年，Dinger等研究发现，极低的VTE风险更可能发生在使用COC的初期，尤其是前3个月；如果在停用一段时间后再次使用时，会使VTE风险再次升高。VTE的风险还包括吸烟、糖尿病史、肥胖、高血压等因素，存在这些高危因素的妇女应避免使用COC。

　　研究发现，长期服用COC对女性的骨密度有利。2011年，Wei等报告了1项横向研究，随机选取年龄50～80岁之间的人群进行研究，共491例妇女完成了问卷调查和骨密度检测，其中460例妇女还进行了脊椎变形分析，结果显示，在调整混杂因素后，曾服用COC的妇女，其全身和脊椎的骨密度明显高于未使用过COC的妇女；而且服用COC的时间越长，对其全身和脊椎骨密度降低的保护作用越明显。服用COC 5～10 年脊椎变形风险显著降低。

　　2013年，Nagy等对5 222例孕妇通过羊水穿刺进行胎儿染色体基因分析，共检测出119例染色体异常，包括染色体结构异常或数目异常，选出其中数据齐全的、羊水穿刺结果证实胎儿是21三体、18三体或13三体的37例高龄孕妇为研究组，同时选出羊水穿刺结果证实胎儿染色体核型正常的92例高龄孕妇为对照组，并且获取了两组在生育期影响排卵数量等相关因素的详细资料，结果显示，妊娠三体胎儿的孕妇在妊娠前COC平均使用时间更短（分别为3.4、6.0年，P=0.001 4），评估的平均排卵__数更多（分别为274.6、224.0个，P=0.000 3）。这表明，既往使用COC时间越长、排卵周期数越少，三体胎儿的发生率越低。

　　综上所述，针对COC长期使用研究结果表明，使用COC是的，而且长期可以服用可以带来更多的获益。尚无证据提示需要间断服用COC，而且在间断使用的停药期间只会增加意外妊娠的风险。

　　二、服用COC期间意外妊娠，是否会导致胎儿畸形或死亡？

　　COC上市以来在国外广泛使用，早在1990年，Bracken采用荟萃分析（Meta分析）的方法，评估妇女在妊娠早期误服COC后其分娩的子代发生先天性畸形的风险，分别对先天性心脏缺陷和肢体短小缺陷进行分析，结果发现，先天性心脏缺陷的发生风险为1.06，而肢体短小缺陷的发生风险为1.04。提示妊娠早期服用COC与新生儿生理缺陷之间无相关性。

　　2009年，N?rgaard等以丹麦全国的医疗数据，对孕妇在妊娠早期服用COC与男性子代尿道下裂发生风险的相关性进行了病例对照研究，在1996年1月至2005年12月期间存活的出生男婴中，选取产后确诊的所有尿道下裂病例（n=1 683），每个病例在同一出生医院且年龄相当的婴儿中随机选择无尿道下裂的10例为对照（n=15 650），研究结果并不支持妊娠早期服用COC与男性子代发生尿道下裂风险的增加有关。

　　2008年，Jellesen等对1996年至2002年丹麦的92 719例孕妇进行队列随访，研究妊娠期服用COC与胎儿死亡率的关系，结果表明，妊娠期服用COC 不增加胎儿死亡的风险（HR=1.01，95%CI 为0.71～1.45）。妊娠前及妊娠期间服用COC与胎儿死亡率增加无关。

　　综上所述，妊娠前或妊娠期服用COC不增加胎儿生理性缺陷或死亡的风险。

　　三、使用COC后是否需停药3～6个月再妊娠？

　　迄今尚无证据表明服用COC的妇女需要在停药3～6个月后再妊娠。早在1985年，Harlap等对33 545例孕妇进行临床观察，在曾经服用COC及停药1个月内妊娠的8 522例妇女中，其婴儿的畸形发生率为17.2‰，与采用其他避孕措施或未避孕的25 023 例妇女所娩婴儿的畸形发生率（1.50%～2.01%）相比，差异无统计学意义。

　　育龄期妇女采取COC避孕，或者妊娠时误服COC均不会导致新生儿致畸。而且，目前临床所使用的COC，服药后短时间内即被排泄或清除。停用COC后2周左右即可恢复排卵。因此，停用COC后即可考虑妊娠，无需等待3～6个月。

　　四、使用COC是否对生育功能有影响？

　　使用COC 不仅对妇女的生育功能无不良影响，甚至有明显的保护作用，主要是通过下述几个方面产生直接或间接的作用：

　　1. 妇女坚持和正确使用COC，其1年的妊娠率仅为0.3/百妇女年，能避免意外妊娠和人工流产，特别是重复流产，这是对女性生育功能的保护。

　　2. COC可降低盆腔炎的风险。其主要的机制为，COC可增加子宫颈黏液的黏稠度，阻止下生殖道病原微生物上行。另一方面，COC可抑制子宫内膜，减少月经量，降低由于经血逆流所致的盆腔炎的风险。国外的观察显示，服用COC可使盆腔炎的发生率降低50%～60%；不仅如此，在经腹腔镜确诊的盆腔炎中，在服用COC期间所发生的盆腔炎，其炎性反应程度轻微。

　　3. COC能够预防异位妊娠的发生。主要的机制是COC能几乎完全抑制排卵并能干扰受精。COC可减少90%的异位妊娠的发生，文献报道，COC使用者异位妊娠的发生率仅为0.005/千妇女年，与配偶采用输精管切除避孕的妇女相近，远低于使用避孕套、阴道隔膜、带铜宫内节育器及行输卵管绝育的妇女。COC的避孕使其即使避孕失败，异位妊娠的发生率也极低。

　　除上述直接作用外，COC还可以通过降低子宫内膜癌和卵巢上皮性癌（卵巢癌）的发生风险来保护生育功能。

　　五、使用COC是否会增加妇科恶性肿瘤和乳腺癌的风险？

　　长期服用COC对常见的妇科恶性肿瘤的发生是否有影响，是各国学者研究的热点。2010 年，Hannaford等发表的1项前瞻性队列研究，对英国1 400家医疗机构的46 112例妇女进行了长达39年的随访，其中服用过COC组为819 175妇女年，从未服用过COC组为378 006妇女年，结果发现，服用过COC 的妇女全因死亡率明显降低（RR=0.88，95%CI 为0.82～0.93）；而且，所有的恶性肿瘤（包括结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌等）所致的死亡率也明显降低。

　　1. COC与卵巢癌：卵巢癌的发病率在女性生殖器官恶性肿瘤中居第3位，其发病机制复杂，1个主要的因素可能与卵巢反复排卵造成卵巢表面上皮细胞非正常增殖有关。1970 年就已经有研究报道，COC可以降低卵巢癌的发病风险。随后各国学者进行了多项研究，结果均显示，COC可以降低卵巢癌的发生风险，这一结论已得到公认。

　　Hankinson等的研究表明，服用COC时间越长，卵巢癌的发生风险越低，服用1年卵巢癌的发生风险降低10%～12%，使用5年后，卵巢癌的发生风险降低约50%。近年来的大量研究也表明，COC对卵巢癌的发生有保护作用，COC对卵巢癌发病的保护可能是通过抑制排卵和降低血促性腺激素水平而发挥作用。2013 年，Havrilesky 等针对PubMed等数据库中的24个相关研究的Meta分析显示，与从未服用过COC的妇女相比，服用COC可使卵巢癌发生风险降低27%，且降低风险的程度与服药的持续时间相关，服用COC 10年及以上者可使卵巢癌发生风险降低至少50%；结果还显示，COC降低卵巢癌风险的程度与服药年龄及距离上次服药时间间隔的长短相关，服药年龄越早、距离上次服药时间越短，降低卵巢癌发生风险的作用越强。

　　目前已公认，服用COC的妇女卵巢癌风险降低，且服药年龄越早、服药时间越长，卵巢癌风险越低，而且停药后该保护作用仍能持续存在。

　　2. COC与子宫内膜癌：子宫内膜癌是妇科常见三大恶性肿瘤之一，大多数子宫内膜癌为雌激素依赖型。Schlesselman对COC上市后早期内的多项长期观察的数据进行Meta分析，结果显示，COC使用4年、8年和12年时，子宫内膜癌的相对危险度分别为0.44、0.33和0.28。表明使用COC可显著降低子宫内膜癌的发病风险，并随着持续使用时间的延长，防护作用持续增加。同样的研究结果还发现，即使在停用COC 5年、10年、甚至20年后，子宫内膜癌的相对危险度分别为0.33、0.41和0.51。证实COC对预防子宫内膜癌的保护作用依然持续存在。

　　COC降低子宫内膜癌发生风险的作用机制，可能为COC抑制了卵巢自身分泌的雌激素对子宫内膜的刺激，同时，COC中的孕激素成分能充分使子宫内膜转化，防止子宫内膜过度增生，COC的周期性使用也使子宫内膜定期脱落排出，达到保护内膜的作用，从而减少其发生癌变的概率。近年来更多学者的近期研究进一步证明了COC使用对子宫内膜癌的发生有保护作用。

　　3. COC与子宫颈癌：子宫颈癌是临床上常见的女性生殖器官恶性肿瘤，目前已公认持续性感染高危型HPV是重要的致病原因，其他的发病相关因素包括多个性伴侣、初次性生活<16岁、早年分娩、多产等，但coc的使用与子宫颈癌发生风险的相关性尚不明确。< p="">

　　两项英国的前瞻队列研究，分别观察了超过100万妇女年和50万妇女年，子宫颈癌的相对危险度为1.3（95% CI 为0.9～1.9）和3.4（95% CI 为1.6～8.9），提示COC 的使用增加子宫颈癌的风险。2009 年，王平等对国外学者自1999 年至2008年公开发表的有关COC使用与子宫颈鳞癌发病关系的文献进行Meta分析，入选的8篇文献包括了3 415例病例及4 037例对照，但分析的结果尚不能认为使用COC增加子宫颈癌的发生风险。尽管研究结果不尽一致，但目前，国际上较为公认的结论是，长期使用COC的感染HPV的妇女子宫颈癌的风险增加。

　　4. COC与乳腺癌：乳腺癌是常见的女性恶性肿瘤，过量使用外源性雌激素是乳腺癌发生的高危因素之一。近年来的大量研究已证实，服用COC并不增加乳腺癌的发生风险。2002年，Marchbanks等进行了1项研究，发现35～64岁的妇女无论近期还是以前使用过COC，其乳腺癌发生率均与同龄的未服用COC的妇女无明显差异，两组发生乳腺癌的相对危险度分别为1.0和0.9；在长期服用COC以及服用含高剂量雌激素（炔雌醇的含量≥50 μg）COC的妇女中，乳腺癌的发生率也未增加。此外，有乳腺癌家族史的妇女服用COC后，其乳腺癌的发生率也未进一步增加。WHO的《避孕方法选择的医学标准》指出，COC不增加乳腺癌发生的风险，不仅对一般育龄期妇女，而且对于有乳腺癌家族史的妇女，也是合适的避孕选择；对于有乳腺癌家族史的妇女，在使用过程中需要对乳腺进行定期检查。

　　上述5个问题是现今COC在临床使用上存在的常见认知问题，影响广泛，严重地困扰着临床医务人员，也使得妇女不能够正确选择适合的避孕方法，从而造成不该有的严重伤害。

　　这里，我们需要重点阐明的是：对于健康的育龄期妇女，长期服用COC总体是可放心的，不需间断服用；对生育功能并无不良影响，还有保护作用；停药后即可妊娠，即使妊娠期间服用COC也不会对胎儿致畸；而且，COC可以降低一些妇科恶性肿瘤的发生风险，起到保护作用。总而言之，COC是一种为健康育龄期妇女提供的可以长期使用的放心、可逆的避孕方法，只要做到规范合理使用，不仅可以避孕，还可以获得更多的健康获益。