克山病疾病病因

      一、发病原因

　　克山病的病因目前尚不清楚，有关的病因学说多达10余种，根据大量的现场调查和实验分析，多数学说已被淘汰，当前克山病病因研究集中在生物地球化学病因和生物病因两大方面。

     1.生物地球化学病因

研究认为，病区特定的自然环境与克山病发病有关，环境中化学物质通过水土-食物链作用于人体，因此研究包括两个方面：一为中毒学说(包括钡、水中腐殖酸、亚硝酸盐等)，二为饮食中化学物质(硒、镁、钼)缺乏或失衡学说。据调查本病有明显的地区性，病区的土壤、水质和粮食中缺乏某些人体需要的微量元素如硒、钼、镁等或有关的营养物质，从而干扰了心肌代谢，引起心肌或损伤而罹病。中国科学院克山病防治组进行了病区和非病区内外环境中硒的测定，发现病区的水和粮食中硒含量明显降低，病区人群的血硒和头发硒含量亦低。并调查，从水土含硒量低的病区到相邻的水土含硒较高地区，发现其粮食中硒的含量升高，本病亦减少。

　　多年来研究发现缺硒可使一些动物发生心肌病变，并致细胞免疫及机体免疫功能下降，表现为抗体生成减少，对抗原反应降低，吞噬能力下降。适量的硒对缺硒造成的心肌损害有明显保护作用及抗氧化能力。且可改善机体抗感染的能力。硒又是谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)的一个组成成份，该酶的主要作用是还原脂质过氧化物，清除氧自由基从而保护了细胞膜的完整性，低硒可使GSH-px活性降低，造成心肌膜系统损伤。近年研究尚发现维生素E可保护此酶活力，提示除低硒外亚硝酸盐过多及维生素E缺乏可能参与了克山病发病环节。硒缺乏实验动物的心肌标本作电镜和细胞化学检查(细胞色素氧化酶、酸性磷酸酶和Ca2 ATP酶)，显示心肌膜呈不同程度损伤;心肌氧化磷酸化障碍，氧利用低，ATP合成减少。细胞器内ATP依存在钙的调节运转异常，导致细胞器和收缩成分一系列改变。

　　近年有研究报告，低镁(红细胞及血浆中镁含量显著降低)，亦可能是本病病因之一，并提出镁治疗本病及其心律失常之必要性。

　　2.生物病因

研究认为单纯低硒等因素不能完全解释克山病的流行规律，

　　有些特点却符合生物因子感染特征，如从克山病心肌组织中可分离到多株病毒，其中有柯萨奇B组病毒。血清学研究结果也表明约有1/3的急型和67.9%的亚急型克山病患者双份血清柯萨奇B组病毒中的抗体呈4倍增高

　　用分离到的柯萨奇B组病毒接种低硒乳鼠导致的心肌病变，损伤程度和病变检出率也显著高于正常硒组。病毒对心肌的损伤除病毒的直接溶细胞作用外，并可诱发细胞毒性T细胞、B细胞、T辅助细胞增生旺盛，所以生物病因研究认为克山病的发病可能以低硒为基本因素，部分病例在有柯萨奇B组病毒感染时即可发病，而且由此引发的自身免疫反应又进一步加重了心肌损害。

　　总之，本病病因未完全明确，可能在低硒的基础上，各种综合因素参与相互作用而致病。

　　二、发病机制

　　1.发病机制

　　(1)生物地球化学病因：

该理论认为，克山病的病因存在于病区水土之中，通过食物链作用于人体，通过氨基酸、维生素和微量元素缺乏或失衡，引起心肌损害而致病。

　　①内外环境低硒：内外环境低硒与克山病的发生密切相关。大量研究表明，克山病均发生在低硒地带，病区粮食中硒含量明显低于非病区，头发和血液中硒含量明显低于非病区居民，显示病区内外环境中硒含量不足。通过黑龙江、陕西、四川等地逾10万人口服亚硒酸钠预防克山病的试验，发现补硒对预防急型和亚急型克山病的发病有显著。此外，克山病人和病区人群存在以低硒为中心的代谢改变，如病人及病区人群组织和血液中谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)含量明显低于非病区人群;血浆脂质过氧化物(MDA)、游离脂肪酸(FFA)等成分明显高于非病区;病人红细胞中自由基含量及血红蛋白氧化率显著高于非病人，病区儿童亦高于非病区儿童。但低硒不能完全解释克山病的所有流行特征，如并非所有低硒地区都有克山病发生;虽然病区普遍低硒，但发病仅占居民的一小部分;病区硒水平并不随克山病的年度和季节多发而相应改变;同一病区的病儿和非病儿，头发中硒和血液中硒没有明显的差异等。因此，目前认为，硒缺乏是克山病发病极其重要的地区性因素，但并非惟一因素。

　　②维生素E(VE)缺乏：近年来发现，VE各组分中抗氧化作用最强的α-生育酚(α-toco)在病区粮中的含量普遍低于非病区，同时还证实病区人群(包括克山病患者和健康人)血浆中α-toco和VE的总量均显著低于非病区健康人，病人红细胞膜中的α-toco和VE的总量亦明显低于非病区正常人，表明克山病病人普遍处于低VE状态。病区粮中多不饱和脂肪酸(PUFAs)水平普遍高于非病区，α-toco(mg)与PUFAs(g)的比值普遍低于非病区，而生物体内的PUFAs有赖于VE的保护，提示病区人群可能存在α-toco的相对不足，从而进一步降低机体的抗氧化能力。

　　③蛋白质和氨基酸：病区居民动物性和植物性蛋白质的摄入量明显低于非病区;病区粮食中必需氨基酸含量低于非病区。病区人群血浆中含硫氨基酸(S-AA)如蛋氨酸缺乏，使得从膳食中摄入的硒蛋氨酸替代蛋氨酸参与蛋白质合成，导致硒不能发挥其应有的生理功能。S-AA还是谷胱甘肽的前体，其摄入不足将导致谷胱甘肽合成减少，后者不仅是GPX反应的特异底物，而且本身就是一种自由基清除剂。由此可见，低硒、S-AA摄入不足和低VE均可导致机体抗氧化能力下降。

　　④膳食高锰：既往研究表明，多数低硒地区，内外环境存在相对高锰现象。实验表明，当蛋白质供应不足时，外源性锰可在体内蓄积，导致硒排出加剧，组织硒含量下降，影响细胞尤其是红细胞和心肌的抗氧化能力。而贫硒与富锰相组合，并相互影响，可进一步降低心肌的抗氧化能力，加重心肌损害。

　　⑤膳食低钙：病区居民膳食单一，钙摄入不足特别明显。动物实验发现，低钙可加重低硒导致的心肌坏死，因此膳食低钙亦可能在克山病复合致病因素中具有重要作用。这可以解释为何克山病多发生于需钙量大的生育期妇女和生长期儿童。

　　(2)生物病因：

　　①肠道病毒：从克山病患者血液和死者心肌组织及其他脏器中可分离出多种病毒，如柯萨奇病毒A9、B1、B2、B3、B4等型，埃可病毒第12型，腺病毒第7型等。血清学调查发现，克山病患者肠道病毒中和抗体阳性率远高于非病区对照组，仅柯萨奇B组病毒中和抗体的阳性率就高达68.6%～90%，并发现约1/3的亚急型、急型病人抗体效价呈4倍增长，患儿血清中柯萨奇病毒IgM阳性率高达69.4%，表明大部分克山病患者有新近发生的肠道病毒感染。国内用原位核酸杂交和套式聚合酶链反应等，发现各型克山病心肌标本中均有肠道病毒RNA存在，阳性率分别为85.7%和90%。这些研究结果提示，要重视肠道病毒，特别是柯萨奇B组病毒感染在克山病发病中的作用。

　　国外动物实验研究表明，在缺硒和低VE情况下，小鼠更易感染柯萨奇病毒。在柯萨奇病毒感染、低VE条件下的心肌，可见其病变更严重;通常不引起心肌炎的良性毒株CVB3/0也在低VE的小鼠中引起心肌病变;同时从其心肌中分离得到的病毒，经细胞传代接种至已补充VE的小鼠时，亦能引起明显的心肌损伤，表明在低VE条件下良性CVB3/0可能发生了表型转变。缺硒亦有类似情况，如将从缺硒鼠心肌分离所得的CVB3与良性CVB3/0进行核苷酸序列对比分析，发现有6处(第234，788，2271，2438，3324，7334位)核苷酸发生了点突变，而这些突变与已知的致心肌炎病株CVB3/20、CVB3/M1的核苷酸序列相一致。此外，硒蛋白如GPX，不仅高等生物细胞可合成，CVB3也可编码。而GPX的部分氨基酸序列与CVB3同源，与衣壳蛋白VP3可形成融合蛋白。前述缺硒或硒蛋白酶基因敲除后CVB3/0的突变位点就有一个位于该区域。因此，有人推测，突变株致病可能也与此GPX融合蛋白的功能失活有关。

　　②串珠镰刀菌素：有人从病区粮中提取出串珠镰刀菌素，并推测粮食污染串珠镰刀菌素为克山病病因。但是，串珠镰刀菌在克山病病区和非病区均有分布，且都不是优势菌;该菌在不同粮食种类之间污染的差别大于病区与非病区同种粮食间的差别;其污染分布与克山病的地区性分布亦不相吻合;串珠镰刀菌素的毒性与染毒对象的硒营养状态无关;补硒或补充VE对串珠镰刀菌素的毒性没有抑制或减轻作用，与硒预防克山病的实践不符;在串珠镰刀菌素所致的心肌损害中未见类似克山病的心肌酶学和病理改变。所以，目前认为串珠镰刀菌素在克山病病因中的作用有待进一步探讨。

　　总之，目前认为，克山病是一种由复合致病因素引起的地方性心肌病，其基本病因是由于生物地球化学因素与膳食营养因素叠加，造成低硒以及与之密切相关的VE(α-生育酚)摄入不足等。低硒、低VE普遍作用于病区人群，通常只引起心肌代谢障碍或潜在的亚临床损害，要造成心肌急剧坏死和临床发病，还得有一些诱发因素(条件因素)参与作用。这些因素并不存在明显的地区性差异，但能对克山病的临床发病、年度多发、季节多发发挥重要影响，如柯萨奇病毒感染是一种重要的条件致病因素。

　　2.病理

大量尸检证实，我国东北、华北、西北及西南各病区的各型克山病的病变特征基本一致，是以心肌细胞线粒体损害为主的代谢性心肌病变。肉眼观心脏呈肌原性扩张，心室向两侧普遍扩张，严重者呈球形，心室壁常不增厚。切面见心肌实质有互相交织的变性、坏死及纤维化病灶。心内膜有斑片状增厚，20%的病人有附壁血栓及肺、脑、肾、脾、肠系膜和末梢血管栓塞。心脏瓣膜及冠状动脉基本正常。光镜下，可见心肌细胞弥漫性变性和灶状坏死，以左心室及室间隔多见，且程度较重，而右心室较轻;心室比心房重;心室内、中层比外层重;急型克山病心内膜下心肌坏死可达95%，但儿童心室中、外层病变比心内膜重。心肌病灶与冠状动脉的逐级分支密切相关，在儿童亚急型者更明显。心肌细胞呈颗粒样变性，其内可有大小不等的空泡变性，或可呈排列整齐的脂肪变性所致的心肌坏死。同一病变中，凝固性及溶解性坏死可混合存在，其中急型重症以凝固性坏死为主，而亚急型则以溶解性坏死为主，常伴有不同程度的继发性炎症反应。病变可侵犯传导系统，以双侧束支尤其是右束支病变更严重。

　　电镜主要可见线粒体肿胀、增生，线粒体嵴破坏、心肌细胞外膜系统损害和毛细血管内皮损伤。结合组织化学分析，可见此种病理变化与心肌细胞的氧化、还原代谢系统障碍有关。因此有人认为本病是一种以心肌细胞线粒体损害为主要特征的原发性代谢性心肌病(心肌线粒体病)。应用心内膜心肌活检术，对潜在型和慢型克山病心肌行电镜观察发现，心肌细胞的膜系统有明显改变，内质网、T管、闰盘扩张，线粒体增生、异型，肌原纤维异常分支以及微小的肌溶解和间质纤维化等。

　　应用分子生物学，在心肌病灶周围或散在分布有凋亡之心肌细胞，提示心肌细胞凋亡也参与了心肌损害的发生与发展。

　　除心肌外，其他脏器如骨骼肌、肺脏、胰腺、甲状腺等多为淤血性改变。