一、发病原因

　　如上所述，能引起肺纤维化的疾病有180种之多，而仅有1/3能明确病因，大多数目前还不知道病因。

　　二、发病机制

　　无论是特发性或是隐匿性都说明本病的直接致病因子尚不清楚。但因有家族性肺纤维化患者，因此遗传因素或先天性易感因子的存在是颇值得研究。而病毒感染或某些药物是否与本病的发病有关，仍需临床流行病学的调查与研究方能明确。由于部分病人出现自身抗体，肺泡毛细血管壁上有免疫复合物沉淀，可能是自身免疫性疾病。

　　IPF的发病过程可以概括为肺泡炎、肺实质损伤和修复(或纤维化)几个主要环节，近10年来的临床基础研究和分子生物学的进展，对本病的慢性炎症过程有了进一步认识。

　 　1.肺泡炎

一系列研究表明，IgG可能起调理素的作用，也可能成为免疫复合物的一部分而作用于肺泡巨噬细胞(AM)表面，使AM激活，随之一系列的炎症损伤作用发生。活化的AM可产生大量纤维连续蛋白(FN)，FN为单核细胞与中性粒细胞的趋化因子，使这些细胞从血管内外渗至病灶内，促发肺泡炎，在肺泡巨噬细胞源性生长因子(AMDGF)和活化血小板衍生生长因子(PDGF)的配合下促使成纤维细胞(F6)复制，增生和分泌胶原，FN到晚期减少或消失，所以FN增多为特发性肺纤维化早期。

　　IPF患者的肺泡灌洗(BAL)液中中性粒细胞(PMN)数明显高于正常，Crystal等人首先提出中性粒细胞肺泡炎观点。研究发现PMN具有释放自由氧基和强力蛋白酶的作用，并在IPF发病中对肺实质有损伤作用。

　　研究还发现，IPF的BAL液内PMN比值增高的患者多属重症进展期。而于病程早期患者中BAL液中PMN比值可不增高。

　　有作者报道在IPF早期患者的BAL液中淋巴细胞可高达32%(正常为10%左右)。而在病程晚期IPF患者T淋巴细胞仅为6%，而PMN为23%，BAL中淋巴细胞增多与肺组织标本中肺泡间隔中淋巴细胞浸润形成的炎症密切相关。相反，与肺组织纤维化，蜂窝形成呈负相关。于是，有作者认为在形成肺纤维化之前，淋巴细胞聚集可能起损伤肺组织的作用。研究表明，T淋巴细胞本可介导细胞毒作用，直接破坏肺实质。也有学者提出另一种解释，淋巴细胞也可能起对抗纤维化作用，因纤维化进展时，BAL液中淋巴细胞数目接近正常。学者研究30例IPF，BAL液中淋巴细胞和PMN增高，结果20/30例病情稳定临床指数改善，10/30例病情恶化。观察中10例出现了相对性限制性肺功能(VC、TLC和DLCO)改变。BAL液中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞与临床指数统计学处理表明，淋巴细胞增高或嗜伊红细胞减少有利于临床状况改善，预后较好。因为嗜伊红细胞增高意味着进入肺纤维化阶段。

2.肺损伤

弥漫性肺实质的炎症造成广泛肺损伤在IPF发病中占重要环节。毒性氧化物，可能是目前被证实的最重要致损伤性物质。活化AM细胞和粒细胞释放超过正常7～13倍，这些氧自由基是肺实质尤其是上皮细胞的强损伤物质;蛋白酶素可能是中性粒细胞来源的胶原酶和其他蛋白溶酶也能直接破坏肺组织;细胞黏附因子(adhesion molecules)或称结合素(intergrins)的作用。近年来，细胞生物学研究的一项重要进展揭示炎症细胞(淋巴细胞和粒细胞)由血循环进入炎症病区域，并损伤靶细胞、黏附因子起重要的作用。

　　发病机制中亦有遗传因素参与，同一家族成员中2～4人皆发病者偶有报道。

　　近年来用多种单克隆和多克隆抗体对患者的肺活体组织进行免疫组织化学研究，发现T细胞及其多种亚群在肺泡隔、间质、淋巴滤泡的周边和纤维化病灶内增多，CD8 约为CD4 的1.5倍，CD4 造成肺组织损伤。

　　3.修复和纤维化

与肺损伤的同时，复杂的修复过程也在进行，包括间质细胞增生，基质成分生成增多，胶原代谢的异常，肺纤维化过程持续发展，以蜂窝肺告终。

　　胶原代谢失常，胶原蛋白是肺基质最主要的构成成分，占非细胞部分的60%～65%。IPF基质组织中胶原约占70%，肺总胶原含量增高不明显，但胶原Ⅰ型和Ⅲ型蛋白的合成和降解则不正常，病程早期胶原Ⅲ型含量有所增加，随病程进展可见Ⅰ型与Ⅲ型比值升高。

　　成纤维细胞增多和功能增强，IPF患者肺标本显示成纤维细胞数目明显增多，同时功能也有变化。肺内成纤维细胞异常增生导致Ⅰ型胶原合成和Ⅲ型胶原降解乃是IPF发病中的关键环节。

　　IPF的发病甚为复杂，许多重要环节仍未阐明，尚待大量的深入研究工作。然而，在某种持续存在的抗原性物质的刺激下，肺内淋巴细胞聚集免疫球蛋白产生。在某些细胞因子如α-干扰素的作用下，同时还有免疫复合物一道使AM激活。活化的AM趋化白细胞形成肺泡炎，造成结缔组织和上皮、内皮细胞的广泛损伤。在AM释放生成因子的作用下，成纤维细胞异常增生和活化，胶原代谢异常。一些抑制成纤维细胞增生的成分不能拮抗，F6(成纤维细胞)持续复制，纤维化不断进展。伴有平滑肌细胞增生，肺内血管受累及，正常的肺泡功能单位闭锁形成大片瘢痕组织而呈蜂窝肺改变。

　　病理：IPF的病理特点为自肺泡炎演变为间质性纤维化的过程。

　　4.大体标本检查

慢性型肺体积缩小，肺已失去正常海绵样的结构，肺体积变小而硬如橡皮。肺表面粗糙，有大小不等的囊肿突出肺表面。切面布满灰白色结节和暗红色实变，可融合成大片，蜂窝状广泛分布。

　　5.镜检

早期肺泡腔内有浆液蛋白和脱落的上皮细胞，主要为Ⅱ型肺泡细胞和少量巨噬细胞单核细胞，肺泡壁由于血管扩张，渗出和细胞浸润，呈弥漫性增厚，随病情进展，肺泡腔内的细胞成分逐渐减少，渗出物机化，肺泡壁内出现增生的大量纤维细胞，胶原纤维和平滑肌细胞。晚期肺泡数目明显减少，闭锁或残留裂隙状不规则的肺泡空隙及细支气管扩张而形成蜂窝肺。

　　但必须指出，在整个肺中，病变呈点状分布，不同阶段的病变可在不同部位出现。此外，约有10%的IPF患者可能发生肺癌，值得注意。