老年人急性淋巴细胞白血病一般治疗

　　一、治疗

　　1.一般治疗

　　(1)纠正贫血：

多数病例在发病时有中等度贫血或重度贫血，贫血的彻底纠正有待白血病的缓解，但在疾病尚未取得缓解而又有重度贫血者，组织缺氧症状明显者，又因在化疗过程中可能加重贫血症状，因此需作适当补充治疗以纠正贫血。一般宜使血红蛋白维持在50g/L以上，以免产生明显的组织缺氧及有关脏器(如心脏)的功能影响。输血量不宜过多，以防导致体内脏器组织含铁血黄素沉积，产生血色病。若单纯以纠正贫血为目的而输血，可输注红细胞悬液，以避免过多的输入白细胞及血小板而导致免疫反应。

　　(2)发热处理：

多数白血病患者于发病时或病程中有发热。发热的原因绝大多数是由于感染所致，因此对发热病例体温>38℃者需作仔细的病原菌检测，如咽拭培养，血、尿、痰液培养，X线胸部检查等。病程早期的发热多数是细菌感染，外周血白细胞计数<1×109/L者，多见的是革兰阴性杆菌感染。发热病例采样作病原菌检测后即进行治疗。常用的抗生素组合是头孢菌素加氨基糖甙类，例如头孢他啶(复达欣)加阿米卡星。当然抗生素的选择应根据不同病期，不同感染部位，外周血白细胞高低等情况来估计可能的病原菌而选用不同的抗生素。对疑及有革兰阳性球菌、金葡菌感染者宜加用万古霉素，以后待药敏试验有结果后再予以调整。晚期病例的发热可能是卡氏肺孢子虫感染，常表现为肺孢子虫肺炎，治疗可用甲氧苄啶(磺胺增效剂;三甲氧苄氨嘧)，20mg/(kg·d)，加用磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazele)100mg/(kg·d)，口服或静脉注射，疗程为14天。亦可应用喷他脒(戊烷脒)4mg/(kg·d)，肌注，疗程10～14天，喷他脒(戊烷脒)对肾脏有毒性，亦有白细胞、血小板降低及低血糖等副反应，临床应注意。晚期病例，特别是用过多种抗生素及长期反复应用肾上腺皮质激素及化疗药物者，易并真菌感染，可用酮康唑0.1～0.2g口服，3次/d或用氟康唑200～400mg静脉滴注，1次/d，或用两性霉素B静脉滴注，剂量由1mg/d开始，逐日增加至每日总量1mg/kg。

　　有发热感染严重者，在应用抗生素的同时可静脉滴注大剂量人血丙种球蛋白，400mg/(kg·d)，疗程5天左右。对严重感染而外周血有颗粒细胞缺乏者，可皮下注射G-CSF或莫拉司亭(GM-CSF)，300µg/d，疗程7～10天。

　　对未能找到感染病灶，多种病原菌检查阴性，多种抗病原菌治疗又不见效者，其发热原因少数可能是由于白血病本身的代谢所致，可给予对症处理，如对乙酰氨基酚(必理通)0.5～1.0g，1～3次/d，或用吲哚美辛(消炎痛栓剂)25～50mg肛用。

　　(3)出血处理：

出血的原因主要是血小板减少，因此补充血小板是治疗出血的措施。连续单采血小板悬液，每隔天输注250ml，亦可输注非连续单采血小板悬液或新鲜全血。止血药物卡巴克络(安络血)10mg口服，3次/d，酚磺乙胺(止血敏)1～2g静脉滴注，1次/d。由于白血病患者的出血绝大多数并非由于纤维蛋白溶解所致，并且白血病患者易并发弥散性血管内凝血，因此除非有足够的实验依据证实是由于纤维蛋白溶解而致出血，否则不宜应用抗纤溶药物。若并有DIC，肝素宜用小剂量12.5～25mg，1次/6h。

　　(4)高尿酸血症处理：

血尿酸>420µmol/L(7mg/dl)，口服别嘌醇每次0.1g，3～4次/d，待血尿酸下降后可减为1～2次/d，每次0.1g，同时给碳酸氢钠口服，3次/d，每次1g以碱化尿液，并补充适量液体，保持足量尿液，对化疗前外周血白细胞明显增高者，于化疗的同时可应用别嘌醇预防高尿酸血症的出现。

　　(5)维持营养：白血病系严重消耗性疾病，特别是化、放疗的副作用引起患者消化道功能紊乱。应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给患者高蛋白、高热量、易消化食物，必要时经静脉补充营养。

　　2.化学治疗

化学治疗可分为2个主要阶段，即诱导缓解治疗及缓解后治疗。诱导缓解治疗的目的是使病情稳定，达到完全缓解标准。所谓完全缓解，即白血病的症状和体征消失，Hb≥100g/L(男)或90g/L(女及儿童)，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞;骨髓象：原粒细胞 早幼粒细胞(原单核 幼单核细胞或原淋巴 幼淋巴细胞)≤5%，红细胞及巨核细胞系列正常。

　　白血病细胞增殖周期大致为5天左右。有些抗白血病药物作用于周期中的特定阶段。所以每1个疗程化疗需持续7～10天，致使各增殖期的白血病细胞都有机会被药物杀灭。每1个疗程结束后，间歇2周再用第2疗程，其目的是使正常造血恢复，且诱使休止期(GO期)白血病细胞进入增殖周期，有利于下1个疗程化疗药物的杀灭。

　　急性白血病未治疗时体内白血病细胞的数量估计为1010～1013，经诱导缓解阶段治疗达到完全缓解标准时体内白血病细胞估计在108～109，且在髓外某些隐蔽之处仍可有白血病细胞浸润。因此，完全缓解后应实施巩固强化阶段的治疗4～6个疗程。然后进入维持阶段，化疗将持续较长时间，以便进一步消灭残存白血病细胞，防止复发，延长缓解和无病生存期。

　　目前多采用联合化疗，药物组合应符合以下各条件：①作用于细胞周期不同阶段的药物;②各药物间有相互协同作用，以最大限度地杀灭白血病细胞;③各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤较小。

　　(1)诱导缓解治疗：

诱导缓解治疗方案以强的松为基础，再加上1～2种其他药物组成联合方案。成人急淋的治疗远较儿童为差，不仅完全缓解率较低，并且持续缓解期亦短，复发病例较多，因而取得长期5年以上的无病生存率较低。

　　①长春新碱 泼尼松(强的松) 柔红霉素方案(DVP方案)：

　　长春新碱(V)每次1.4mg/m2(成人一般用2mg)，静注，第1，8，15，22天。

　　泼尼松(强的松)(P)1mg/m2，口服，第1～28天。

　　柔红霉素(D)每次45g/m2，静注，第1，2，3天。

　　该方案完全缓解率约80%，柔红霉素的剂量在60岁以上老年人，剂量宜减少1/3，多数病例用药4周后骨髓原始细胞可降至完全缓解范围，若4周后骨髓原始细胞稍偏高，则长春新碱及泼尼松(强的松)可酌情延长疗程2周。

　　②长春新碱 泼尼松(强的松) 门冬酰胺酶方案(VP-L方案)：

　　长春新碱及泼尼松(强的松)的用法(同上)。

　　门冬酰胺酶(L)200U/(kg·d)，静滴，每天或隔天1次，10～20次(用药前先要作皮内试验10～15U/0.1ml，有过敏反应者不能应用)。

　　③长春新碱 泼尼松(强的松) 柔红霉素 门冬酰胺酶方案(DVP-L方案)：

　　长春新碱2mg，静注，第1，8，15，22天。

　　泼尼松(强的松)60mg/m2，口服，第1～28天。

　　柔红霉素50mg/m2，静注，第1～3天。

　　门冬酰胺酶6000U/m2，静滴，第17～28天。

　　于治疗后14天复查骨髓，若未缓解，加用柔红霉素50mg/m2于第15天静注1次。于治疗后28天复查骨髓，若未缓解，再加如下疗程：

　　长春新碱2mg，静注，第29，36天。

　　泼尼松(强的松)60mg/m2，口服，第29～42天。

　　柔红霉素50mg/m2，静注，第29～30天。

　　门冬酰胺酶6000U/m2，静注，第29～35天。

　　门冬酰胺酶组合于DVP方案内，对完全缓解率的提高并不明显，因为DVP的联合已取得较高的完全缓解率，但门冬酰胺酶加入后对延迟复发、延长无病生存期是有好处的。

　　(2)缓解后治疗：

患者取得完全缓解后，必须进行缓解后治疗，其目的是逐步杀灭残存白血病细胞，包括巩固强化治疗及维持治疗。维持治疗方案仅在儿童急淋低危组中用巯嘌呤(6MP)及甲氨蝶呤(MTX)以维持外周血白细胞在3.5×109/L左右，有延长缓解期的作用，但在成人急淋中巯嘌呤(6MP)及甲氨蝶呤(MTX)维持疗法的疗效不理想。因此成人急淋的缓解后治疗以巩固强化疗法为主。

　　全国白血病学术讨论会曾建议用下列方案：即完全缓解后巩固强化6个疗程。第1，4个疗程用原诱导方案;第2，5个疗程用依托泊苷(Etoposide，VP-16，75mg/m2体表面积，静注，第1～3天)及阿糖胞苷(100～150mg/m2静注，第1～7天);第3，6个疗程用大剂量甲氨蝶呤，1～1.5g/m2，第1天静脉滴注，维持24h，停药后12h以亚叶酸钙(四氢叶酸钙)解救(6～9mg/m2，肌注，1次/6h，共8次)。一般主张成人急淋巩固强化间歇期尚需用巯嘌呤和甲氨蝶呤交替长期口服。维持治疗阶段可选用上述方案，逐步延长间歇期，治疗3～5年。

　　在缓解前或至少缓解开始时需做中枢神经系统白血病预防性治疗，可以单独鞘内注射甲氨蝶呤或甲氨蝶呤加阿糖胞苷。

　　(3)髓外白血病的防治：

　　①中枢神经系统白血病的防治：急淋白血病复发位于中枢神经系统的发生率甚高，有报道在成年人未作预防治疗者可高达50%，一旦发生脑膜白血病，虽经治疗而脑膜白血病细胞浸润缓解，但紧接的是白血病在骨髓内复发，可能是白血病细胞由中枢神经系统迁移至骨髓而致复发，因此预防中枢神经系统白血病就至关重要。

　　A.放射疗法：由于头颅及全脊髓放疗的副反应较大，因此目前趋向是单纯头颅放疗，总剂量为2400cGy，合并鞘内注射药物预防治疗。亦有报道将头颅放疗的总剂量减至1800cGy，也并不影响疗效。

　　B.鞘内注射药物：常用的是甲氨蝶呤(MTX)鞘内注射与头颅放疗联合进行，甲氨蝶呤(MIX)每3～4天注射1次，共5次，剂量为每次10mg，可加地塞米松(DX)5mg，同时作鞘内缓慢注射。阿糖胞苷亦可作鞘内注射，每次50mg，每3～4天1次，共5次。亦有报道3种药物联合鞘内注射，用甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)及地塞米松(DX)三药联合的与头颅放疗加鞘内注射甲氨蝶呤(MIX)的疗效一样。

　　C.中、大剂量甲氨蝶呤(MTX)全身用药：甲氨蝶呤(MTX)中、大剂量全身用药可使脑脊液中甲氨蝶呤(MTX)达到杀灭白血病细胞的浓度，并且中、大剂量的甲氨蝶呤(MTX)又对全身巩固治疗起作用，甲氨蝶呤(MTX)中剂量为500～15 00mg/m2，大剂量为1500～2500mg/m2，应用中剂量甲氨蝶呤(MTX)常与鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)同时进行，应用中、大剂量甲氨蝶呤(MTX)治疗一般将总剂量的20%在1h内快速滴入，其余剂量持续静脉滴注24h，同时要碱化尿液及水化利尿，于甲氨蝶呤(MTX)应用后12h开始用亚叶酸钙(甲酰四氢叶酸钙)解救，每次12mg，肌注，1次/6h，共用8次。

　　目前的趋向是有以药物预防来代替放射治疗预防，原因是放射治疗常限制了大剂量化疗的应用以及将来骨髓移植时的全身放射的应用。

　　中枢神经系统白血病的治疗 一旦发生脑膜白血病，治疗可采用头颅及脊髓轴放射治疗，总剂量为2400cGy。化疗可选用鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)，剂量每次10mg，每周2次，直到缓解，或1次/d，直到缓解，缓解后可每6周重复用药1次。亦可用阿糖胞苷鞘内注射，每次50mg。对顽固性、复发性脑膜白血病患者，可于头颅安放Ommaya贮存器，可通过Ommaya贮存器直接将药物进行脑室内注射，亦可用中、大剂量甲氨蝶呤(MTX)全身治疗。

　　②睾丸白血病：其发生率仅次于CNS-L。对睾丸白血病的防治主要是局部放射治疗。即使一侧睾丸肿大，也需采用两侧放射。

　　③卵巢白血病：卵巢白血病十分常见。治疗时，在可能情况下，以手术全切除为主，可配合局部放疗或全身化疗。

　　④有浆膜腔(胸腔)浸润时，以局部放射药物如甲氨蝶呤(MTX)、三尖杉碱等为主，同时配合全身化疗。

　　(4)复发病例的治疗：

　　①复发的原因是由于多药耐药基因的过度表达。细胞膜上的P糖蛋白(P-170)以及mdr-1基因的过度表达与多药耐药的产生机理有关，钙离子通道拮抗剂能阻滞抗癌药物与P糖蛋白的结合，从而抑制了P糖蛋白将药物泵出细胞的作用，使白血病细胞内的药物维持一定浓度，增加了杀灭细胞的作用。因此可用钙离子通道拮抗剂来治疗，但常规剂量不能见效，大剂量又多毒性反应，故临床应用尚有待进一步探索。环孢素亦可应用于耐药病例，因环孢素 (CsA)有抑制P糖蛋白的作用，可逆转由P糖蛋白表达所致的耐药。一般可于化疗前12h开始用环孢素(CsA)静脉滴注，剂量为第1～3天，8mg/(kg·d)，分2次给药，第4～5天，剂量为2.5mg/kg，分2次给药。

　　②复发病例的治疗：原则上是：A.要选择以前未用过的药物，没有交叉耐药的药物;B.若用以往已用过的化疗药物(一般不采用近期应用后即出现复发的药物)，剂量要增大。复发病例的化疗药物选择，可用阿糖胞苷、鬼臼霉素类、米托蒽醌及吖啶药物，组成不同的联合方案如：A. 阿糖胞苷(Ara-C) 替尼泊苷(VM26)或依托泊苷(VP16);B. 替尼泊苷(VM26) 或 依托泊苷(VP16) 米托蒽醌;C.米托蒽琨 吖啶类(AMSA)。亦有用中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)再联合鬼臼霉素类药物或米托蒽琨或吖啶类，但此药中、大剂量再联合药物的方案，骨髓抑制严重，临床需注意。最近，又有报道用铂类药物如顺铂、卡铂治疗，有一定疗效，但报道不多。

　　③造血干细胞移植：复发和难治成人ALL患者预后甚差，再次CR后缓解期亦甚短，大多数学者主张对这类患者，在CR2后尽早做异体或自体造血干细胞移植。

　　3.生物学治疗

　　(1)免疫治疗：

白血病时，由于化疗、放疗和疾病本身原因。患者的免疫功能低下，通过非特异性免疫刺激，可使患者的免疫功能恢复，从而杀灭体内的残留白血病细胞。早期的观察证实冻干卡介苗(卡介苗)、左旋咪唑等非特异性免疫治疗可延长ALL的缓解期，自从单克隆抗体问世以来，人们已用特异性抗ALL细胞表面抗原McAb治疗ALL，取得了一定疗效，主要表现为外周血原淋巴细胞迅速减少，但其疗效短暂，骨髓中白血病细胞基本上没有减少。尚无1例ALL患者应用单抗获CR。其疗效有待进一步观察。

　　(2)干扰素治疗：

干扰素是具有广泛生物学活性的调节蛋白，可抑制白血病细胞的克隆性生长，提高白血病患者自然杀伤细胞的活性，并有加强致敏淋巴细胞，增强巨噬细胞活性等作用。但在成人ALL临床使用干扰素的疗效有待进一步观察和研究。

　　4.造血干细胞移植

骨髓移植(BMT)是成人ALL治疗策略中一个重要组成部分。在大剂量化疗和放疗后，BMT能起到重建造血和重建免疫功能。由于BMT使白血病患者能耐受大剂量的化疗和放疗，而且植活的异基因骨髓尚有抗白血病的过继性免疫治疗作用，因此BMT为白血病患者提供了长期无白血病存活或根治的机会。

　　成人ALL第1次CR接受allo-BMT，5年生存率达45%以上。第2次CR后接受allo-BMT，3年生存率为15%～41%，均明显优于化疗，后者化疗CR2的年生存率仅5%。

　　一般认为，成人ALL BMT可选择在CR1或CR2后进行，可明显提高生存率和延长无病生存期。

　　5.择优方案

急淋治疗目前首选化疗，采用联合化疗如DVP方案并辅以的免疫药物及支持治疗，治疗后注意预防髓外白血病的发生，有HLA相合供体者建议酌情做骨髓移植，最大限度地提高无病生存期。

　　二、预后

　　ALL的自然病程较短，平均病程2～3个月。近10多年来，由于应用联合化疗与积极防治CNSL，使生存期明显延长，特别是儿童急淋。儿童ALL首次CR率高达90%以上，5年生存率可达50%。而成人急淋首次CR率为60%～80%。5年生存率约20%。ALL死亡的原因主要是感染、出血和全身衰竭。近年来，细菌感染的病死率有所下降，而真菌感染的病死率有所增高，主要与使用泼尼松和广谱抗生素有关。