一、肝硬化病因

　　引起肝硬化的原因很多，在我国以病毒性肝炎所致的肝硬化最为常见，在国外，特别是北美，西欧，则以酒精性肝硬化多见。

（一）病毒性肝炎

主要为乙型及丙型（过去称为非甲非乙型）病毒性肝炎，甲型病毒性肝炎一般不发展为肝硬化。其发病机理与肝炎病毒引起的免疫异常有关，其致病方式主要是经过慢性肝炎，尤其是慢性活动性肝炎阶段，而逐渐演变为肝硬化。肝炎后肝硬化多数表现为大结节性肝硬化；少数病例如病程缓慢迁延，炎性坏死病变较轻但较均匀，亦可表现为小结节性肝硬化。从病毒性肝炎发展至肝硬化的病程，可短至数月，长至数拾年。

（二）血吸虫病

血吸虫寄生在肠系膜静脉分枝，虫卵随血流进入肝脏后主要沉积于汇管区，虫卵及其毒性产物的刺激，引起大量结缔组织增生，导致肝脏纤维化和门脉高压。血吸虫性肝硬化左叶受累较重，肝表面有较大的结节。因除邻近虫卵沉积处的肝细胞有萎缩外其它部分肝细胞无明显变性及再生，故临床上肝功能改变较轻微，而门脉高压出现较早，过去称之为血吸虫病性肝硬化，应称为血吸虫病性肝纤维化。

（三）慢性酒精中毒

长期大量饮酒，酒精的中间代谢产物乙醛对肝脏的直接损害，经脂肪肝而发展为肝硬化是酒精性肝硬化的主要发病机理。由于酗酒所致的长期营养失调，降低肝脏对某些毒性物质的抵抗力，在发病上也起一定作用。

（四）药物及化学毒物

许多药物和化学毒物可损害肝脏，如长期服用异烟肼、四环素双醋酚汀、甲基多巴、辛可芬等，或长期反复接触某些化学毒物如四氯化碳、磷、砷、氯仿等可引起药物性或中毒性肝炎及慢性活动性肝炎，进而发展为中毒性（药物性）大结节或小结节性肝硬化。

（五）营养不良

长期营养不良，特别是蛋白质、B族维生素、维生素E和抗脂因子如胆碱等缺乏时，能引起肝细胞坏死、脂肪肝，直至发展为营养不良性肝硬化。但有人否定营养不良与人类肝硬化的直接关系。目前，多认为长期营养失调可降低肝脏对其它致病因素的抵抗力。

（六）循环障碍

慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎和各种病因引起的肝静脉阻塞综合症（Budd chiari综合症），可致肝脏长期瘀血缺氧，小叶中心区肝细胞坏死，结缔组织增生而导致瘀血性肝硬化，在形态上呈小结节性。由心脏病引起也称心源性肝硬化，有肝脏肿大，肝功损害可不很严重，但也可表现为轻度黄疸，血浆白蛋白减少和腹水等。

（七）胆汁淤积

肝内胆汁淤积或肝外胆管阻塞持续存在时，可导致肝细胞缺血、坏死、纤维组织增生而形成肝硬化。一般可分为肝内胆汁淤积和肝外胆管梗阻性胆汁性肝硬化。与自身免疫因素有关的肝内细小胆管炎症与梗阻所致者称为原发性胆汁性肝硬化。

（八）肠道感染及炎症

慢性特异或非特异性肠道炎症，常引起消化、吸收和营养障碍，以及病原体在肠内产生的毒素经门脉到达肝脏，引起肝细胞变性坏死而发展为肝硬化。

（九）代谢性疾病

由遗传性和代谢性疾病，致某些物质因代谢障碍而沉积于肝脏，引起肝细胞变性坏死、结缔组织增生而形成肝硬化。

1、肝豆状核变性

（hepato-lenticular degeneration）或称Wilson病。由于先天性铜代谢异常，铜沉着于肝、脑组织而致病。其特点为肝硬化与双侧脑基底神经节变性同时存在，临床上除肝硬化症状外，有精神障碍及锥体外系症状，如面部缺乏表情、流涎、吞咽及说话困难，手、足及头颈部震颤、肌肉强直等表现。

2、血色病

（hemochromatosis）因铁代谢障碍，过多的铁沉着于肝组织而引起的肝硬化。多为小结节性，晚期也可表现为大结节性肝硬化，临床上主要表现为肝硬化，糖尿病及皮肤色素沉着等。

（十）原因不明

发病原因一时难以肯定，称为隐原性肝硬化。很可能不是一种特殊的类型，其中部分病例可能与隐匿型无黄疸型肝炎有关。

二、病理学分类

过去分为门脉性、坏死后性肝硬化等，目前确认的病理分类是经1974年国际会议制定，分为4个类型：

（一）小结节性肝硬化

结节大小较均匀，直径为3-5mm，一般不超过1cm，纤维隔较细，假小叶亦较一致。此型最为常见，相当于以往的门脉性肝硬化。

（二）大结节性肝硬化

结节较粗大、且大小不一，直径一般在3-5mm，最大可达5cm，结节由多个小叶构成，纤维隔宽窄不一，一般较宽。此型多由大片肝坏死引起，相当于既往的坏死后性肝硬化。

（三）大小结节混合性肝硬化

为上述两类的混合，此型肝硬化亦很常见。

（四）不完全分隔性肝硬化

又称再生结节不明显性肝硬化。其特点为多数肝小叶被纤维隔包绕形成结节，纤维隔可向肝小叶内延伸，但不完全分隔肝小叶，再生结节不显著，此型病因在我国为血吸虫病。

三、病理生理

（一）肝脏机能减退

因肝细胞大量坏死，而新生的肝细胞功能又远不及正常，故导致肝功能减退，如血浆白蛋白的合成、胆色素的代谢、有害物质的去毒、雌激素的灭能、抗利尿激素的增加、继发性醛固酮增多，以及凝血因子制造等诸多功能均受到影响而引起各种临床表现。

（二）门静脉高压

因肝小叶结构破坏，纤维组织增生，使门静脉血液通道减少。在再生的肝细胞团中，毛细血管异常曲折，阻碍血液流通。加之门静脉分支肝动脉分支之间的直接交通，使门静脉压力大为升高。门脉压正常低于1.96kpa（200mmH2O）。当门脉压超过2.94kpa(300mmH2O)时，出现胃肠道淤血、脾脏充血肿大、腹水形成，以及门静脉与腔静脉间的侧支循环建立等。

门静脉与腔静脉的侧支循环主要见于以下几个部位：

⑴食管下段及胃底部，胃冠状静脉与食道静脉吻合。

⑵在直肠下段，肠系膜下段的痔上静脉与下腔静脉的痔中，痔下静脉吻合。

⑶在脐部周围，自出生后已闭锁的脐静脉及脐旁静脉重新开放，并与腹壁皮下静脉吻合。

⑷腹腔器官与腹膜后组织接触处，如肝及膈之间的静脉，脾肾韧带中的静脉等。在上述各个侧支中，以食道下端者出现较早，且容易破裂引起大出血而危害生命。其原因为：

①食道静脉距门静脉近，易受门脉高压的影响。

②食道静脉位置甚浅，处于粘膜下层疏松结缔组织中，当静脉曲张时，这层结缔组织也受压萎缩。

③食道静脉位于胸腔，受吸气时胸内负压的影响，使门静脉血液更易流入。

（三）腹水

腹水的形成除门静脉高压外，还有以下几个因素：

1、低蛋白血症

肝脏合成白蛋白的机能减退，蛋白质摄取不足，肠道淤血致消化吸收障碍。当血浆白蛋白低于25－30g/L时，常有腹水及肢体水肿。

2、肝淋巴液失衡

当肝静脉流出道受阻时，血浆自肝窦壁渗透至窦旁间隙（Disse腔），致肝淋巴液生成增多，每日可达7－11L（正常为1－3L），大量淋巴液超过胸导管回流输送的能力，淋巴液自肝包膜表面及肝门淋巴管溢出至腹腔，这种腹水的蛋白含量高，产生速度快，且不易吸收。

3、内分泌因素

抗利尿激素增多，使水的重吸收增加。第三因子排纳激素活力降低，尿钠排出减少，腹水加重。继发性醛固酮增多，增加水钠的重吸收。前列腺素（PGE，PGE2）心钠素活性降低，而致肾血流量、排钠和排尿量减少。

4、肾脏因素

肝硬化时肾脏血液动力学改变明显，血容量减少，加之腹压力增加，肾血管收缩使肾血流量及肾小球滤过率降低，水钠潴留，少尿或无尿。严惩者可形成所谓功能性肾衰。

四、病理过程

肝硬化的病因很多，其形成途径和发病机制亦不相同，有的通过慢性肝炎的途径(如病毒性肝炎和中毒性肝炎);有的以大 囊泡性肝脂肪变性途径(如酒精性肝病);有的以长期肝内、外胆汁淤积或肝静脉回流障碍，致门脉区或小叶中央区纤维化的途径等。不论何种病因、哪种途径，都 涉及到肝细胞炎性坏死，结节性肝细胞再生和肝纤维化等3个相互联系的病理过程。

(一)肝细胞炎性坏死

肝脏在长期或反复的 生物、物理、化学、代谢产物或免疫损伤等病因作用下，均可发生弥漫性肝细胞变性坏死，肝小叶结构破坏、塌陷。若炎症、坏死持续不断，各种炎性细胞浸润，将 释放各种细胞因子，促进细胞外间质尤其是胶原蛋白的生成增多。因此，肝细胞炎性坏死不单是肝硬化发生和发展的始动因素，而且贯穿整个病变过程。

(二)肝细胞再生

肝 细胞再生是对肝损伤后的修复代偿过程。但由于肝小叶纤维支架断裂或塌陷，再生肝细胞不能沿原支架按单细胞索轮状排列生长，形成多层细胞相互挤压的结节状肝 细胞团(再生肝结节)。结节周围无汇管区，缺乏正常的血循环供应，再生肝细胞形态大小不一，常有脂肪变性或萎缩。再生结节可压迫、牵拉周围的血管、胆管， 导致血流受阻，引起门静脉压力升高。

(三)肝纤维化和假小叶形成

肝纤维化系指肝细胞外的间质细胞(贮脂细胞、成纤维细 胞、炎性免疫效应细胞等)增生和细胞外间质成分生成过多、降解减少，致在肝内大量沉积。细胞外间质包括胶原(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型)、糖蛋白(纤维连接蛋 白、层粘连蛋白)和蛋白多糖(硫酸软骨素、硫酸皮肤素、透明质酸)3类大分子组成，分布于肝脏间质、肝细胞及血管的基底膜。

Ⅰ、Ⅲ型胶原分布于汇管区，Ⅳ型位于小叶血管、胆管的基底膜、Ⅴ型位于肝血窦周围和门脉区;纤维连接素、层粘连蛋白与透明质酸等是细胞外非胶原蛋白成分，具有连接和固定作用与胶原相互连接，形成网状结构，影响了肝脏细胞成分的基因表达。

肝 脏在肝炎病毒、酒精及其中间代谢产物乙醛、血吸虫卵、缺氧或免疫损伤等作用下，引起急性、慢性、炎症坏死、激活单核-巨噬细胞系统产生各种细胞因子如血小 板源生长因子、转化生长因子、肿瘤坏死因子、IL-1等，作用于贮脂细胞、成纤维细胞，促其分化增生并分泌、生成大量胶原纤维。各型胶原比例与分布发生变 化，Ⅰ/Ⅲ型胶原比值增加。

大量Ⅰ、Ⅳ型胶原沉积于Disse腔，使肝窦内皮细胞间“窗”的数量 和大小缩减，甚至消失。形成肝窦“毛细血管化”，导致门脉压力增高，同时妨碍肝细胞与肝窦间营养物质的交换，进 一步加重肝细胞的损害。

增生的胶原纤维组织自汇管区-汇管区或汇管区-中央静脉延伸扩展，形成纤维间隔，不仅包绕再生肝结节，并将残存的肝 小叶(一个或几个)重新分割，改变成为假小叶，形成肝硬化的典型形态变化。假小叶内的肝细胞没有正常的血循环供应系统，在炎症持续作用下，又可引起肝细胞 再坏死及胶原纤维增生。如此反复发展，假小叶形成越来越多，病变不断加重，导致肝内、外血循环障碍及肝能日益恶化。