高尿酸血症肾病疾病病因

一、发病原因

　　引起尿酸肾病与痛风肾病的病因是血和(或)尿中尿酸浓度增高，而使持续性尿酸浓度增高的许多因素有：

　　1.尿酸生成增加

　　(1)遗传因素：酶基因突变，如次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏。

　　(2)获得性因素：骨髓增生异常、高嘌呤摄取、过度肥胖和高三酰甘油血症、饮食果糖含量过高、饮料酒精含量过高、运动。

　　2.尿酸排泄减少

　　(1)遗传因素：尿酸排泄或排泄分数减少。

　　(2)获得性因素：药物，如噻嗪类利尿药、水杨酸盐、代谢产物如乳酸、酮体、血管紧张素和加压素、血浆容量减少、高血压和过度肥胖。

　　3.内源性尿酸生成过多

尿酸是嘌呤代谢的最终产物。尿酸是三氧化嘌呤，主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物，食物中嘌呤经酶的分解产生尿酸。内源性尿酸生成过多的原因中以次黄嘌呤、鸟嘌呤核糖转换酶(HGPRT)活性下降，磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶(PRPP)和次黄嘌呤、黄嘌呤酶(XO)活性升高最重要。HGPRT缺乏时次黄嘌呤、鸟嘌呤不能生成相应的核苷酸，体内次黄嘌呤大量转变为尿酸。PRPP合成酶活性升高可提高细胞内PRPP，它是嘌呤转化为尿酸一个关键酶，最终使尿酸生成增加。XO使次黄嘌呤转化为黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸。

　　4.尿酸排泄障碍

尿酸在体内没有生理功能，在生理状态下尿酸2/3～3/4由肾脏排出，其余由肠道排出，由肠黏膜细胞泌入肠腔。肠道细菌含有尿酸酶，将其分解为水和氨，所以在粪便中排出的不是尿酸。当肾功能不全时从肠道排出的略有增多。从肾小球滤过的尿酸几乎全部由近端肾小管重吸收，尿液中尿酸由肾小管曲部分泌，近已证实肾小管分泌尿酸，而肾小管可再次重吸收。肾脏排泄是调节血尿酸浓度的重要部分。影响肾脏排泄尿酸的因素有以下几点：

　　(1)慢性肾功能不全早期有健全的肾单位的代偿，尿酸浓度上升不显著，与肾小球滤过率降低不一致，当GFR<10ml/min方产生显著的高尿酸血症。原发性高血压病人，由于近曲小管对钠的处理功能受损或早期肾血管病变致肾小管尿酸排泄障碍引起高尿酸血症。

　　(2)血容量减少时，如限制钠盐摄入，利尿药使用和多尿则尿酸清除率降低。当血容量减少，尿流速低于1ml/min使尿酸在近端肾小管S3段内蓄积超过肾小管周围毛细血管中的浓度，可出现返回弥散(back-diffusion)现象。相反，钠盐负荷、抗利尿激素分泌使血容量增加，尿酸清除率上升。

　　(3)有机酸影响肾小管对尿酸的排泄：有机酸从体内排出需借助于肾小管阴离子泵，此时和尿酸进行竞争;或由于有机酸积聚于近端肾小管使其代谢障碍限制了尿酸的分泌。有机酸增多见于酒精中毒、剧烈运动乳酸堆积和糖尿病酮症酸中毒等严重代谢失调。

　　(4)利尿药、抗结核药、阿司匹林、儿茶酚胺等均能影响对尿酸的排泄：利尿药物减少肾小管对尿酸分泌还是增加其重吸收，目前还不清楚。抗结核药物如乙胺丁醇和吡嗪酰胺均能抑制肾小管分泌尿酸。阿司匹林小剂量抑制肾小管分泌尿酸，当剂量增加到2～3g时可以抑制肾小管对尿酸的重吸收，起清除尿酸的作用。儿茶酚胺影响肾血流量，减少了尿酸的作用。

　　(5)铅可抑制肾小管对尿酸的分泌：慢性铅中毒，尿酸清除率减退较肌酐清除率减退为明显。

　　体内尿酸维持着一个动态平衡，总的尿酸池贮存尿酸1200mg，每天有600～900mg进行交换，每天产生750mg，由肠道分解100～365mg，尿液排出500～1000mg。每天摄入含嘌呤或核苷酸食物，通过尿酸的排泄使血尿酸维持在正常水平。如将正常饮食变为无嘌呤饮食，血尿酸仅下降59.5μmol/L(1mg/dl)，因而饮食不是产生高尿酸血症的主要原因。目前采用的尿酸酶方法检查正常值男性150～380/μmol/L(2.4～6.4mg/dl)，女性100～300/μmol/L(1.6～4.8mg/dl)。女性血尿酸水平较男性低的原因可能和妇女雌激素水平或口服避孕药有关。绝经期后女性血尿酸水平和男性相似。体液中98%的尿酸以钠盐形式存在，在37℃、pH为7.4生理条件下尿酸最大溶解度为380μmol/L(6.4mg/dl)。因此不论男性或女性，当血清尿酸值>416/μmol/L(7mg/dl)称为高尿酸血症。

　　二、发病机制

　　由于尿酸在pH为7.4的环境中，95%的尿酸分子以离解形式即尿酸盐离子存在，因此血浆、肾小球滤过液或肾间质中的尿酸是尿酸盐离子。在远端小管的低pH环境中，绝大部分尿酸以非离解形式出现。当尿液浓缩和pH降低达到一定程度时，无定形的尿酸晶体沉积出现于远端小管或集合管管腔。由于逆流倍增机制，肾皮质和髓质间存在尿酸盐梯度，在有足够尿酸盐浓缩的髓质，尿酸形成单盐-水化合物或尿酸盐结晶，形态是针形的，即引起以痛风石为特征的巨细胞反应。X线研究已证实肾脏内存在两种结晶：

　　1.针形的尿酸单盐-水化合物结晶，出现在肾髓质，能引起显微痛风石反应。

　　2.尿酸结晶，显微镜下为无定形物质，出现在小管管腔，能引起小管阻塞和急性肾功能减退。

　　已观察到小管细胞与尿酸盐或尿酸晶体发生作用，其部分作用是吸收小管腔内晶体。有些实验研究结果显示这些晶体实际上能通过上皮细胞进入肾间质。按照这些研究结果，尿酸盐或尿酸晶体能形成病灶核，导致显微痛风石形成。

　　同时使用尿酸酶抑制剂、草酸和尿酸负荷所做的动物实验，肯定了临床所观察到的肾脏尿酸过量排泄能导致肾内晶体沉积而引起肾损害。