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多发性骨髓瘤病肾病症状
典型症状: 为多系统和多样化但主要以贫血、骨骼损害和肾脏病变为主
相关症状: 广泛性骨质疏松 溶骨性损害 胸部隐痛 骨骼停止发育 心脏淤积淀粉样物质 脊髓受压 蛋白尿 低蛋白血症 脊髓压迫 肾上腺中毒 骨骼肿块 细胞色素C氧化酶缺乏症
多发性骨髓瘤病肾病症状诊断
一、症状:
MM能侵犯全身各组织,临床表现为多系统和多样化,但主要以贫血、骨骼损害和肾脏病变为主,从肾脏病学角度,可将其临床表现归为肾外表现和肾脏表现两大类。
1.肾外表现:
1)血液系统:
早期主要表现为贫血,许多病人以贫血为首发症状。多属正细胞、正色素型,贫血随病情加重而逐渐明显。这是由于骨髓瘤细胞浸润,破坏红骨髓所致,可伴有轻度溶血或红细胞寿命缩短。血涂片上可见红细胞呈钱串状。骨髓检查,浆细胞异常增生超过10%(原、幼浆细胞常见)。后期常有全血细胞减少,少数病人在血液中出现大量骨髓瘤细胞,如果超过2*109/L者称为浆细胞性白血病。
临床上除出现贫血症状之外,尚有出血倾向。以鼻出血及齿龈出血为常见,也可有皮肤紫癜。这是由于血小板减少,M蛋白包裹血小板表面,M蛋白通过免疫作用与凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅷ相结合,使其丧失凝血活性等因素所致。
部分病人由于血浆M蛋白大量增多,尤其是IgA易聚合成多聚体,产生高黏滞血症,致使血管内血流缓慢,造成组织淤血、缺氧。出现头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木,可致意识障碍及心力衰竭等。少数病人伴有冷球蛋白血症,可出现雷诺(Raynaud)现象及指端干性坏死。
2)骨骼系统:
骨痛为MM早期的主要症状之一,并随着病情进展而加重。疼痛部位以骶部及胸部为多见,偶可发生自发性骨折。胸、腰椎破坏,压迫脊髓导致截瘫或神经根损伤。浆细胞侵犯骨骼也可引起大小不一的肿块,常见于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨,在胸、肋及锁骨连接处形成串珠状结节。少数病例仅损害单个骨骼,称为孤立性骨髓瘤。
骨骼破坏主要是异常浆细胞分泌破骨细胞活化因子,引起溶骨性破坏,并抑制成骨细胞功能导致骨质疏松和局灶性骨破坏。血清钙浓度增高,而碱性磷酸酶一般正常。
骨骼改变的X线特点有:
①典型溶骨性病变为凿孔样、虫蚀状或小囊状破坏性病灶,常见于盆骨、肋骨、颅骨及胸腰椎等处。
②骨质疏松以脊柱及骨盆为多见。
③病理性骨折常发生在肋骨、脊柱及胸骨等处。X线常规摄片阴性者,CT、ECT等往往可以发现病变。
3)其他:
浆细胞骨髓外浸润,可致肝、脾及淋巴结肿大。也可浸润其他软组织。由于正常免疫球蛋白明显减少,T淋巴细胞亚群失调及粒细胞减少,极易继发感染。常发生呼吸道感染和尿路感染,甚至败血症。Perri及Iggo等认为,继发性感染是MM病人的主要死亡原因,尤其在初次化疗开始2~3个月内感染率约增加4倍。
2.肾脏表现:
MM病人在整个病程中迟早会出现肾损害的临床表现。其中约半数病人以蛋白尿或肾功能不全为最先主诉,而后发生骨髓损害及贫血等症状,临床上易误诊或漏诊,此类病人常误诊为慢性肾小球肾炎。印度Sakhuja等回顾分析204例MM病人,随访10年,发现肾损害占55例(27%),其中绝大多数病人(94.5%)表现为肾衰,7.3%的病人出现肾病综合征。发生肾衰的MM病人中有53%可明确发现有诱发因素包括脱水(33%)、高钙血症(24%)、肾毒性药物(16%)、败血症(9%)、近期手术(5%)和使用造影剂(2%)。并发现有肾累及的MM病人更常见严重贫血、高钙血症、本-周蛋白尿和骨骼破坏。复习国内外文献,主要临床表现特点归结如下:
1)单纯蛋白尿型:
蛋白尿是骨髓瘤肾病早期的表现。部分病人仅表现为蛋白尿,数年后才出现骨髓瘤的其他症状或肾功能不全,故易误诊为肾小球肾炎、无症状性蛋白尿或隐匿型肾炎。有人认为骨髓瘤常有20年左右的无症状期,称为骨髓瘤前期,仅有持续性蛋白尿。这些病例很可能是由原发性良性单克隆免疫球蛋白病演变而来。尿蛋白的主要成分为轻链蛋白,即本-周蛋白。在尿蛋白盘状电泳上见到明显的低分子蛋白带[在分子量(2.2~4.4)*104D处]。当轻链蛋白损伤近曲小管后,尿中除轻链蛋白外,还出现2微球蛋白、溶菌酶和白蛋白。待出现较多的中分子蛋白和高分子蛋白,表明病变已累及肾小球。尿蛋白量可多可少,24h尿蛋白从几克到十多克不等,偶可达20g。国外报告最多者可达70g。
2)肾病综合征型:
此种临床类型较少见。如出现肾病综合征典型表现,多数伴有肾淀粉样变、免疫介导的肾小球病或轻链诱发结节性肾小球硬化症。应引起注意的是,病人尿中排出大量单克隆轻链蛋白,超过3.5g/d,营养较差使血清白蛋白减低,误诊为原发性肾病综合征。但这些病人的尿液采用尿蛋白试纸浸渍(dipstick)试验往往阴性,而用醋酸加热法或考马斯亮蓝法尿蛋白定性3 ~4 ,尿蛋白电泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。
3)肾小管功能不全型:
MM病人的肾损害以肾小管最早和最常见。轻链蛋白管型阻塞远端肾小管引起的肾损害,称为骨髓瘤管型肾病(Myeloma cast nephropathy)。轻链蛋白在近曲小管上皮细胞内分解引起毒性损害者,又称轻链肾病(light chain nephropathy),尿中的轻链蛋白主要是κ型。在MM的病程中,继发的高尿酸血症、高钙血症及淀粉样变均可导致肾小管功能不全。临床上常表现为Fanconi综合征。可在骨髓瘤症状出现之前数年发生,其临床特点为氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及50kD分子量以下的蛋白尿,同时伴有肾小管酸中毒和抗利尿激素对抗性多尿。此外,尚可发生肾性佝偻病、骨质疏松及低血钾。也有单独以Ⅰ型肾小管酸中毒形式出现。
4)急性肾功能衰:
竭在MM病程中约有半数病人突然发生急性肾衰,其发病机制是综合性的,多非单一因素所致。慢性肾小管损害是其基础,轻链蛋白起重要作用。但急性肾功能衰竭中半数为可逆性。主要的诱发因素为:
①各种原因引起的脱水及血容量不足,如呕吐、腹泻或利尿等。
②原有高尿酸血症,化疗后血尿酸急排增高,导致急性尿酸肾病。
③严重感染。
④使用肾毒性药物,如氨基苷类抗生素、解热镇痛剂和造影剂等。
5)慢性肾功能衰竭:
骨髓瘤肾病的后期病人都会出现慢性肾衰。骨髓瘤细胞直接浸润肾实质、轻链蛋白导致的肾小管及肾小球损害、肾淀粉样变、高尿酸血症、高钙血症及高黏滞血症等长期对肾组织的损害,最终均可导致肾小管及肾小球功能衰竭。病人出现严重贫血、恶心、呕吐、食欲不振、多尿、夜尿等慢性尿毒症综合征。本病的肾损害以肾小管间质为主,故在慢性肾衰时常无高血压,即使有也常不甚严重。
二、诊断:
凡遇到有原因不明的腰痛、下肢痛或运动障碍、贫血、蛋白尿或肾功能衰竭而血压不高、反复感染、出血以及病理性骨折等一种或几种表现者,均须考虑本病的可能。
1.美国西南肿瘤组诊断MM的标准
1)主要标准:
①组织活检为浆细胞瘤。
②骨髓浆细胞增多,超过30%。
③M蛋白IgG>35g/L(3.5g/dl)或IgA>20g/L(2.0g/dl),轻链排出每天超过1g。
2)次要标准:
①骨髓瘤细胞增多10%~30%。
②M蛋白IgG<35g/L(<3.5g/dl)或IgA<20g/L(2.0g/dl)。
③溶骨性病变。
④正常免疫球蛋白降低,如IgM<500mg/L(50mg/dl),IgA<1g/L(100mg/dl),IgG<6g/L(600mg/dl)。
3)对一个有症状的患者,凡符合下列条件之一者可以诊断:
主要诊断标准①或② 次要标准①、②或③;主要诊断标准③;次要诊断标准① ② ③或① ② ④。
2.多发性骨髓瘤的临床分期:目前仍以Durie(1982)分期为标准:
1)Ⅰ期:须符合下列条件:
骨髓瘤细胞数量<0.6×1012/m2,血红蛋白>100g/L,血清钙3mmol/L,骨骼X线正常(0级)或仅孤立性溶骨病变,M蛋白成分IgG<50g,/L、IgA<30g/L;尿轻链蛋白<4g/24h。
2)Ⅱ期:骨髓瘤细胞数量在(0.6~1.2)×1012/m2。之间,其他指标介于Ⅰ期与Ⅲ期之间。
3)Ⅲ期:须符合下列一项或多项:
①骨髓瘤细胞数量>1.2*1012/m2。
②血红蛋白<8.5g/L。
③血清钙>3mmol/L。
④X线见到明显多发性溶骨性损害。
⑤M成分生产率高,IgG>70g/L,IgA>50g/L,尿轻链蛋白>12g/24h。
按肾功能正常与否可将本病分为A、B两组:A组:肾功能相对正常,BUN10.71mmol/L(30mg/dl),血清Cr176.8mol/L(2mg/dl)。B.肾功能异常,BUN>10.71mmol/L(30mg/dl),血清Cr>176.8mmol/L(2mg/dl)。
按以上标准,简写为ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA及ⅢB。
在MM的诊断过程中,值得注意的是,MM特征性症状包括骨痛、虚弱和乏力。病人确诊时,98%病例血清或尿液中可检出M蛋白,近80%存在骨骼X线异常,1/4病例存在肾功能不全(血清C176.8mmol/L),其肾衰的主要原因是骨髓瘤肾和高钙血症。MM诊断的主要依据骨髓涂片浆细胞数超过10%,并见到原、幼浆细胞或浆细胞数超过30%;或者依据有浆细胞瘤及血清(尿液)中有M蛋白或X线上有明显溶骨性病变。出现肾病综合征、肾功能不全、充血性心力衰竭、直立性低血压、感觉运动性周围神经病变和血清或尿液中出现M蛋白,提示原发性淀粉样变性可能,确诊依赖于存在淀粉样变组织的活检。