男性不育的诊疗进展--河南省中生殖中

不孕不育症是生殖医学中重要的问题之一。在不孕不育原因中，男性因素约占40%，女性因素约占40%，双方因素约占10%～20%，但仍有10%～15%原因不明即特发性不育。由于人们对精子发生及其调控缺乏深刻认识，并且不育症受遗传、环境等多种因素的影响，因此男性不育症的正确诊断和治疗是全世界男科学家经常面临的临床问题。本文总结了近年来男性不育流行病学、诊断和治疗药物治疗和手术治疗等方便的近进展河南省中医院中西医结合生殖中心·男科李勋

男性不育流行病学研究

1、男性不育的发病率

工业化国家育龄夫妇不育症的发病率已从20世纪60年代的7～8％上升到近年来的15～20％；我国不育症的发病率约为10~12%。但是随着社会竞争、就业压力及环境的恶化，不育的患者人数逐年上升。

对我院2004~2008年门诊51258名男性不育患者的精液资料进行分析，发现：无精症患者比例由6%增加到10%，少精症患者由60%增加到85%，弱精症患者由78%增加到92%，其中弱精症患者所占的比率大；精子活率由2004年的47.27%降到2008年的32.97% 。我们的初步结论是：过去五年来我院门诊男性不育患者中无精症、少精症和弱精症的比例都有所增加，弱精症患者所占的比例大；精子密度、精子活力和精子活率都表现出下降趋势。

2、男性不育的病因

男性要有正常生育力，必须具备以下条件：睾丸能产生正常精子；附睾能使精子正常成熟；输精管道通畅以及附属性腺功能正常。上述任何环节出现异常均可致男性不育。

WHO提出了以病因诊断为依据的分类方法，它将男性不育症分为16类：性交和/或射精功能障碍；免疫学因素；原因不明；单纯性精浆异常；医源性疾病；全身性疾病；先天性异常；后天获得性睾丸损伤；精索静脉曲张；男性附性腺感染；内分泌疾病；特发性少精子症；特发性弱精子症；特发性畸形精子症；梗阻性精子症；特发性无精子症16种。

国内有人统计了统计1986年6月—2004年7月共6498例男性不育症患者的资料分析如下：

另外，性功能障碍、射精功能障碍7.86%；附性腺感染52.90%，获得性睾丸损伤0.43%。

近年来，随着分子遗传学研究的逐步深入，发现许多特发性男性不育与遗传有关，主要有：Y染色体上与生精有关的关键基因和与生精相关的其它基因。

Y染色体上与生精有关的关键基因主要是无精子因子AZF, AZF位于Yq11，并在睾丸内特异性表达。在Yq11的5～6间隔中，发现有许多位点与精子发生相关，分别命名为AZFa、AZFb和AZFc，它们的侯选者分别为DFFRY、RMBRNA-binding motif, RNA识别基序和DAZ。

与生精相关的其它基因主要有卵泡刺激素受体FSHR基因、雄激素受体AR基因等。

男性不育的诊断

男性不育不是一种单独的疾病，而是一组复杂的症候群，因此男性不育必须结合不育病史、体格检查以及必要的实验室和其他辅助检查才能进行较为正确的诊断和治疗。

男性不育的实验室检查主要有精液常规检查、精子功能检测、生殖激素检测、抗精子抗体的检测、生精细胞及其凋亡的检测以及遗传学检测等。

1、规范的病史采集

现病史的采集：未采取避孕措施的时间、性生活的频率、性功能勃起功能和射精情况以及生活方式如是否吸烟、酗酒等。

同时要注意患者爱人的年龄。我们在临床工作中，如果女性≤34岁，如果性生活正常，1年如不能怀孕则进入不孕不育的诊疗流程；如女方≥35岁，则半年就可进入不育的诊疗流程。因为女性到了35岁，其生育能力只有25岁的50%，到了38岁，只有25%，40岁以上，则不到5%了。

既往史的采集：有无青春期腮腺炎病史、有无食用粗制棉籽油病史、药物和毒物接触史、泌尿男生殖系感染史、职业危险因素、睾丸外伤史等。

2、体格检查

男性不育的体格检查包括全身检查和男性生殖系统专科体检。

全身检查包括第二性征发育情况、上下身长比例和有无男性乳房女性化等。

男性生殖系统检查：阴囊及其内容物，如睾丸睾丸大小和质地、附睾、精索和输精管等。

3、精液常规检查

精液常规检查是男性生育力的基本检查，具有费用低、无创伤等优点。

计算机辅助精子分析CASA已经得到了广泛的应用。与人工方法相比，CASA具有高性和可提供精子动力学方面量化数据等优点。

⑴、精子形态学检查

精子形态学检查是对于辅助生育的成功率有一定相关性：资料表明精子正常形态率有利于资料表明精子正常形态率有利于IUI的成功率：精子形态＞4%组进行IUI明显好于精子形态＜4%组；而且精子正常形态率也有利于IVF的成功率，资料表明精子形态4%组总体受精率为59.3% 1979/3337; per oocyte ，而正常形态率≤4%组，这一指标为59.3% 1979/3337; per oocyte；总体怀孕率则分别为26.0% 355/1368; per cycle和15.2% 60/395; per cycle。

⑵、精子DNA损伤的检测

目前这一检测指标主要用DNA碎片指数DFI来判断，如DFI＞27%，则IVF或ICSI的成功率较低。

⑶、其它精子功能检测

关于精子完整性和核功能的实验，如低渗肿胀实验等。

关于精子激发功能方面实验,如pentoxyphylline激发实验等。

关于精子功能活力的实验，如穿卵试验SPA等。SPA要求精子能进行获能、顶体反应和与卵膜融合。SPA正常的夫妇在体外有90%的受精机会，而异常者只有50%的受精机会。Wiland等利用SPA试验发现特发性男性不育患者中染色体异常者可能会影响精子功能。

关于精子超微结构的实验，如电镜观察。当反复精液检查精子密度、活力和形态正常，SPA试验也正常，但长时间不育；怀疑尾部轴丝缺陷等可考虑进行电镜检查。

5、生殖激素的检测

FSH升高往往提示生精上皮受损、生精功能障碍，FSH升高程度与支持细胞-曲细精管嵌合体受损程度成正比，一般我们认为如果睾丸容积＜6毫升，FSH升高2倍以上，睾丸发现精子可能性很小。

长期以来，人们认为FSH是生精功能的一个较好的指标，甚至有人认为可取代睾丸活检，但近发现FSH与睾丸活检Johnsen评分的相关性无统计学意义。

近年来，人们发现睾丸支持细胞分泌的抑制素Binhibin B是睾丸生精细胞功能好的血清学指标。Pierik等研究证实抑制素B与双侧睾丸容积、精子密度呈正相关；与血FSH呈负相关；与Johnsen评分相关，且有统计学意义；并且抑制素B的灵敏度也远高于FSH。因此，抑制素B是各种不育患者生精功能障碍的指标之一。

6、抗精子抗体检测

血中、精浆中和精子表面的抗体可能影响生育力。有关的检测方法有性交后试验PCT、免疫珠实验IBT等。美国的许多男性不育诊疗中心把IBT作为抗精子抗体检测的选择方法。标准IBT具有良好的敏感性和特异性，并且检测的是活动精子上的抗体。

7、生精细胞及其凋亡的检测

精液中生精细胞的检查是梗阻性无精子症和非梗阻性无精子症的鉴别诊断方法之一，并且人们发现非梗阻性无精子症的发生与生精细胞的凋亡密切相关。

生精细胞凋亡异常可能不能清除DNA受损的精子，从而可能导致精液参数异常，导致男性不育。生精细胞的凋亡可用染色的方法进行检查，也可用脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法TUNEL或流式细胞术FCM等方法。

8、遗传学检测

男性不育的遗传学检测主要有染色体核型分析chromosome karyotyping、囊性纤维化病cystic fibrosis, CF基因突变分析和Y染色体微缺失的分子检测3个方面。

Y染色体微缺失也逐渐应用于临床。Quilter等经研究指出对于严重男性不育患者应常规进行Y染色体微缺失的检测。

男性不育的治疗

一、药物治疗

目前对于男性不育的治疗由于其病因的相对不明确导致治疗多种多样。下列为男性不育的一些药物治疗研究。

1、低促性腺功能减退症的治疗:

目前常用的促性腺激素有绒毛膜促性腺激素HCG和人绝经期促性腺激素HMG。HCG具有LH样活性,有刺激间质细胞发育，产生内源性睾酮T的功能。一般用HCG,每次2000 U肌内注射，每周3次。HMG剂量为75 IU，也是一周三次，肌肉注射。

2促性腺激素释放素GnRH和人工下丘脑治疗

GnRH是一种含10种氨基酸的多肽，从猪、羊下丘脑中提取，亦可人工合成，适用于治疗血清促性腺激素和睾酮正常或偏低、精子数在2000万/ml以上，睾丸活检显示生精功能减退的原发不育病人。用法：100～200μg/日，分2～3次皮下注射，诱导精子后,可鼻腔雾化给药，疗程6个月以上。可使精子数量、活动力和形态改善，性欲增强。

3、高泌乳素血症的治疗

大部分男性不育患者的高泌乳素血症是由于垂体腺瘤所致。可用溴隐亭，剂量应因人而异，常规剂量每天3次、每次2.5mg，可使泌乳素恢复到正常。

4、微生物感染

据细菌培养及药敏情况可选用不同的抗生素。

5、免疫性不育的治疗

①免疫抑制剂的使用。目前的免疫抑制剂有肾上腺皮质激素和硫唑嘌呤。

常用的治疗方法有以下几种:小剂量持续疗法:可用强的松15mg/日，持续3～12个月。倍他米松0.5mg, 1日3次，口服1周，3个月为1疗程。地塞米松0.75mg, 1日3次，口服，连服数周至6个月。

大剂量间歇疗法:对小剂量持续疗法无效者可采用大剂量间歇疗法。有人用甲基强的松龙96mg/日，持续3～4天，每月为1疗程。周期疗法:即在妻子月经周期1～10天，每日服强的松龙40mg；如抗精子抗体滴度不下降；可增加至80mg；持续4个月经周期。

②精子洗涤人工授精。

用精液洗涤法洗除精液中的抗体，方法是将丈夫射出的精液全部用4倍量的4%人血清白蛋白稀释，离心后去上层液,共3次,去除精液内IgG和IgA抗体，然后作人工子宫腔授精，试用3～6个月可能达到受孕的目的。

6、抗氧化药物治疗

过量的活性氧族损害精子功能而对男性生育不利。

Giancarlo等在一个开放无对照的研究中用CoQ10治疗22例弱精子症患者，治疗后精浆内和精子细胞内CoQ10的有显著的增长，而精子活力也明显升高。Balercia等用辅酶Q10 治疗特发性少弱精患者，一次200mg，两次，服用6 个月，测得精浆和精子细胞中辅酶Q10 含量增加，前向运动精子百分率由9%增加到16%，不规则运动精子百分率降低。

Mina等将草药sairei-to作为一种抗氧化剂治疗47例少精子症伴或不伴弱精子症患者，结果显示其改善了精子质量和睾丸血供，但是治疗后SOD活性并没有明显改变。

维生素E 又称生育酚，是针对ROS 和脂质过氧化的一种主要膜保护物质，它是通过终止生物膜和膜蛋白的脂质过氧化反应链起作用。有不育患者血清和精液中维生素E含量较有生育力者低。目前大量文献认为维生素E 用于临床可治疗特发男性不育并取得**。Kessopoulou 等设计了一个双盲、随机、安慰剂对照交叉试验观察维生素E治疗ROS 导致的男性不育：30个患者完成长达2 年试验，结果在120 份精液标本中有108 份精子恢复了活力，并且还有3 例成功妊娠。

9、糜蛋白酶

糜蛋白酶5mg，1次/d，肌肉注射连续用两周，也有同房前在女方阴道内放置糜蛋白酶的方法，对于男性精液不液化有一定作用。

10、己酮可可碱

己酮可可碱是磷酸二酯酶抑制剂，初在男性不育患者中使用己酮可可碱是基于可能改善睾丸微环境。己酮可可碱也阻止cAMP的分解，增加细胞糖酵解和ATP的产生。每次200～600mg，3次/d，连服3～6个月，对精子的前向运动有明显改善。Merino等在随机安慰剂对照试验治疗特发性弱精子症患者47例，结果显示己酮可可碱提高了精子活力，与安慰剂比较有差异。

11、左卡尼汀

精子在睾丸内产生，在变成活动的精子和获得受精能力之前在附睾内经历性腺后的调整。左卡尼汀从血浆被运出，在附睾腔内集聚。在几个动物样本中包括人，左卡尼汀在附睾尾部的浓度比血浆高2000倍。Andreal等在一个安慰剂对照双盲交叉实验中观察了100例不明原因男性不育患者，结果表明治疗组与安慰剂组在精子数量和活力方面比较有显著意义，其中8例患者配偶试验期间自然妊娠，据月经史判断妊娠都发生在卡尼汀治疗期间，精浆卡尼汀浓度虽有所增加但与安慰剂比较没有显著意义。Lenzi 等观察了肉毒碱和乙酰肉毒碱对少、弱、畸形精子症患者的联合治疗作用，统计显示，服药组精子密度、活力和前向运动精子总数较对照组有明显提高，且精子活力基线值较低的患者治疗后精子活力也有所增加，怀孕率为1 3%。Balercia等采用随机、双盲、安慰剂对照试验证实，肉毒碱联合乙酰肉毒碱治疗特发性弱精子症可明显改善精子活力，还可使精液总氧自由基清除能力TOSC提高，这种联合治疗对精子活力和精子数量较低的患者**更明显。

12、中成药物治疗

刘永杰等研究表明，复方玄驹胶囊可以明显提高少精子症患者精液中的a+b 级精子比例，其原因可能是其随着精浆果糖和α-葡萄糖苷酶浓度的升高而升高，而精子密度大于2千万组患者精子的a+b 级精子比例无显著性改变，可能是精浆果糖和α-葡糖苷酶的浓度升高的幅度不足以影响到精子的活动力。其他如五子衍宗口服液等也有对于不育病人有一定**。

二、男性不育的手术治疗

男性不育的手术治疗在过去十多年的时间有了非常大的进步，其中显微手术的地位尤为突出，国内显微手术的例数也在不断增加。

1、输精管再通术

输精管再通术使很多做了输精管结扎的患者再次有了生育的能力。美国的研究表明高达6％的输精管结扎的患者会要求再通。由于各种生理和社会等因素，我们在临床遇到要求再通的患者也在增加。

输精管复通手术目前通过显微手术的方式进行，采用显微手术的方式手术成功率和受孕率明显高于肉眼手术。国内一项研究结果如下：采用肉眼支架吻合法、肉眼无支架吻合法、显微三层吻合法、显微全层吻合法等四种不同的手术方法对358例输精管结扎术者施行了输精管吻合复通术，通过1～2 年的追踪随访，输精管吻合复通成功率分别为65.21%、74.13%、86.46%和98.34%。

2、精索静脉曲张手术

精索静脉曲张是与男性不育密切相关的疾患。精索静脉曲张的患者发生不育的比例高达40％。 精索静脉曲张的程度越重，其与不育的相关性越大。

3、输精管附睾管吻合术

对诊断附睾梗阻的患者可以通过手术进行复通。首先，我们应该判断是否存在附睾梗阻。无精子症患者，睾丸体积基本正常，附睾明显增大，输精管正常，精液量小于1.5ml，激素正常。

输精管附睾管吻合术的术后通畅率报告差异很大。从30～90％不一国外有的单位在计算成功率时可能剔除了那些附睾管扩张不明显的病例，即探查后认为条件不好并未行附睾管输精管吻合。目前，显微吻合输精管和附睾管在附睾管扩张明显时成功率是相对较高的，而输精管附睾吻合成功率要低一些。因此尽管后者操作相对简单，对有明显扩张的附睾管时，还是建议输精管附睾管吻合。

4经尿道射精管电切术

不育症患者中大约1～5％是由于射精管梗阻引起。常见并且可以通过手术解决的是射精管囊肿。对精液量明显减少0.1ml，体检睾丸、附睾、输精管正常，激素正常，经直肠超声探查是否存在射精管囊肿。 p=""

如果有条件或对前列腺电切手术经验少可以通过经直肠B超术中辅助，因帮助判断电切环到囊肿的距离，并避免损伤直肠。

从国内文献的，经尿道射精管梗阻切开是比较理想的。尽管还没有明显并发症的，但过度切除很可能会切到直肠。另外也应该注意并不是所有的患者都能解除梗阻。

三、单精子注射ICSI

ICSI在临床上的成功应用为男性不育的治疗提供了一种手段。

ICSI的主要适应症是：精液中前向运动精子＜1×10⁶/ml；未成熟的精子，如取自睾丸或附睾的精子；只能得到不能与卵细胞相互作用的精子，例如是不动的精子或缺少顶体的圆形精子圆形精子症等。当精子HspA2的比率10%，常规IVF的成功率极低，此时也应行ICSI。

近几年来，在治疗中等程度少弱精症患者方面，ICSI应用越来越多。有研究表明ICSI对于行IVF失败的不育夫妇是有价值的治疗手段。Tournaye等研究表明精子密度与IVF和ICSI的受精率有密切关系，如果精子密度是0.2×10⁶/ml,常规IVF的受精率远低于ICSI，分别为37.4%和64.3%；如果精子密度是0.8×10⁶/ml，则常规IVF受精率与ICSI相比无统计学上显著性差异，分别为59.6%和67.6%。研究还表明一次常规IVF彻底失败可以用3.1个ICSI周期补救95% CI 1.7～12.4。

为了减少ICSI的遗传风险，应进行严格的遗传学检测，主要有染色体核型分析、囊性纤维化病CF基因突变分析和Y染色体微缺失的分子检测3个方面。

同时，ICSI的出现也彻底改变了男性不育症的治疗策略，使男科学家的治疗重点从改善精液传统参数方面如精子密度、活力和正常形态率转移到提高精子本质特征和遗传特性。Baccetti等研究发现，ICSI的临床妊娠率与精子超微结构的相关性有统计学显著性意义。已有研究证实应用FSH可改善精子超微结构顶体、鞭毛轴丝。

尽管目前男性不育在流行病学、诊断和治疗方面都取得了很大进步，但仍需要进一步加强这方面研究，以便给患者提供更地诊断和治疗方法。

李勋 副主任医师