复旦大学附属眼耳鼻喉科医院

   弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL占非霍奇金淋巴瘤NHL的30%～40%，可发生于任何年龄，以中老年人为主，中位发病年龄60～64岁，男性居多。2008年WHO关于淋巴造血系统肿瘤分类指南对于DLBCL亚型的区分已经超过15种，分为非特指性NOS、特殊亚型和独特性三大类。据基因表达谱可将DLBCL分为3种不同的亚型：生发中心B细胞GCB 型，活化B细胞ABC 型，以及原发性纵隔B细胞淋巴瘤PMBL型，后两者统称为非生发中心B细胞non-GCB型。因检测受限，目前WHO依据Hans法则即CD10、Bcl-6和MUM1免疫组化将DLBCL分为GCB和non-GCB两种亚型。DLBCL各型在发病机制及预后方面均有明显不同，我国GCB型发生率较低，仅占DLBCL发病的20%～30%，GCB型预后显著优于其他两型。本文对近年来DLBCL的诊治进展作一综述。

       DLBCL的发病原因及机制目前仍然不完全清楚，其大部分为原发性，可由其他惰性淋巴瘤发展或转归而来。这种发展或转归可能与某些基因重排或突变有关。一些化学物质及病毒感染如HHV-8、HIV与DLBCL发生有关。DLBCL在结内外均可发生，结内发生常表现为无痛性淋巴结肿大，大部分患者可伴随B症状盗汗、不明原因的发热或体重下降。结外发生常见部位为胃肠道，也可发生于皮肤、中枢神经系统、骨、睾丸、腮腺、女性生殖道、肺、肝、脾、肾和韦氏环等。

       DLBCL治疗前检查。确诊后必须对疾病进行治疗与预后的评估。治疗前的检查包括血常规、血液生化检查，如肝肾功能、LDH、b2-MG；心脏超声影像；颈胸腹盆CT判断淋巴结及脏器受累情况；骨髓穿刺或活检；中枢神经系统受侵时行腰椎穿刺及MRI检查；是否伴有HIV感染、乙肝、丙肝，因其与美罗华免疫化疗及糖皮质激素的使用密切相关。原发结外的DLBCL如胃肠道发病患者需行胃肠钡餐、胃肠道内窥镜检查。PET/CT检查有助于临床准确分期，可使大约9％初治患者的分期提高从而改变治疗策略。

       DLBCL临床和分子遗传学预后判断。目前临床上DLBCL应用为广泛的预后系统仍然是国际预后指数IPI评分系统及年龄调整的IPI，IPI包含年龄、LDH、ECOG评分、Ann Arbor分期和结外浸润等5个临床参数。近提出的改良IPIRIPI、NCCN-IPI等评分系统优于经典的IPI，对于DLBCL的预后起到了较好的区分。预后因素的研究进展很多，C-MYC、Bcl-2和Bcl-6的预后意义逐渐受到。如双重打击淋巴瘤DHL即同时具有MYC和Bcl-2或Bcl-6基因异常,临床大多表现为高度侵袭性, 具有多种预后不良因素,中位生存小于12个月。其他如CD5、CD30和TP53突变等分子指标也与预后相关。我国DLBCL患者中EBV感染是预后的不良指标,外周血EBV滴度动态变化也和DLBCL治疗反应和预后密切相关。初诊和治疗结束后PET/CT评估在DLBCL中的预后价值相对明确，中期PET/CT评估的结果判读还存在争议。作为一种新兴, PET/CT还有很多方面需要探索和完善, 包括SUVmax、ΔSUV、全身肿瘤代谢体积WBMTV 等不同参数和视觉法、Deville 五分法等不同判读方法。孰优孰劣还需要更多的临床研究来验证。

      DLBCL**标准。1999年IWG制定了淋巴瘤**和预后评估的指南，曾被广泛应用。但是鉴于其临床应用中的缺点及PET/CT和免疫组化的广泛应用，2007年IHP将PET/CT检查引入淋巴瘤**评估。PET/CT可以鉴别残存肿块为纤维化或是仍然有活性的肿瘤，**中优于常规的B超、CT等影像学检查。新的淋巴瘤**标准取消了CRu，对CR、PR、SD、Relapse/PD等标准进行了修订。化疗和放疗诱导的凋亡均可产生炎症反应，为避免假阳性，PET/CT检查应在治疗结束后至少3周进行，佳时间点应在疗后6周-8周。假如残留病灶PET阳性，建议挽救治疗前予再次活检证实。

      DLBCL的治疗。美罗华问世前，DLBCL的标准方案为6-8周期CHOP，约1/3的患者可获得5年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率，而毒性显著增加。2000年以后的MInT、GELA98.5、RICOVER 60等研究均表明美罗华的引入极大提高了DLBCL的生存率，R-CHOP成为了DLBCL治疗的金标准。鉴于DLBCL是一类异质性很高的疾病，目前主张据DLBCL患者的不良预后因素进行分层治疗。目前在DLBCL患者中，美罗华维持治疗尚无较多延长生存期的临床研究，部分研究表明维持治疗可改善PFS。

     新药的应用。除美罗华用于一线治疗DLBCL外，尚有抗CD22依帕珠单抗和抗CD52的阿仑珠单抗用于DLBCL的治疗，主要用于二线治疗对美罗华耐药、复发难治的DLBCL。近年来开发了大量靶向药物，有免疫修饰调节剂雷那度胺和泊马度胺，针对mTOR及其激酶雷帕霉素、依维莫司、temsirolimus和deforolimus，蛋白酶体，组蛋白乙酰化酶等有关细胞信号传导分子药物。这些药物的出现不断改变DLBCL的治疗模式，同时也会使原有指标的预后价值发生改变。

       放疗在治疗DLBCL中的作用。局限期DLBCL的治疗基于SWOG8736、SWOGO014、GELA LNH-98.5及MInT的III期RCT结果，NCCN指南DLBCL的标准治疗是局限期I期／II期的患者，可采用缩短疗程的免疫化疗加上局部放疗，或者是完整的6-8周期的化疗。晚期患者采用R-CHOP免疫化疗6-8周期是标准治疗。

      移植的作用。对于复发或难治性患者，对化疗仍然敏感的患者可进行自体造血移植AHSCT，而对于对化疗已经耐药的患者应异基因移植。大剂量化疗后进行造血移植可造血功能恢复和免疫功能的重建，这促使人们开始尝试应用AHSCT作为一线治疗后的巩固治疗，研究表明可改善IPI3分以上患者的预后。

      小结：随着医学诊断的进步及对DLBCL认识的逐渐深入，在病理亚型上更加细化；在治疗上更加规范化和个体化，联合化疗、免疫治疗及造血移植已经是治疗DLBCL的主要手段。随着人类对基因谱的不断认识，DLBCL的基因治疗也越来越受到人们的，其某些特殊基因改变及相应表达的特异蛋白成为靶向药物的研究，这将有助于提高DLBCL的**和预后。我们期待针对DLBCL患者疾病分型予以个体化治疗，提高患者的生存质量、改善生存时间和预后。