中山大学孙逸仙纪念医院

中山大学孙逸仙纪念医院解开乳腺癌转移机制谜团

乳腺癌是女性的头号杀手，大约有30%~40%的乳腺癌病人会出现远处转移。有研究显示，90％的癌症患者终死于远处转移。

乳腺癌为何会发生远处转移？中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫教授团队经过十多年苦心研究，解开了乳腺癌转移机制的谜团，并为临床治疗找到了新的靶点。近日，宋尔卫、王均、姚和瑞、姚雪彪、苏逢锡等凭借“**肿瘤转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究”项目，荣获国家自然科学奖二等奖。这也是中山大学医科创立以来，第二次获得国家自然科学奖。

发现1

摸清乳腺癌“种子”

和“土壤”间的关系

在现有各类肿瘤中，乳腺癌的治疗方法多、**相对理想。然而，乳腺癌一旦发生转移，患者的生存率就会明显下降。在乳腺癌各种亚型中，“三阴”乳腺癌对内分泌治疗和Her2靶向治疗均不敏感，为凶险，这一类型乳腺癌的患者发生脑、肺、肝和骨转移的比例分别为20%、40%、20%、10%。

为了能够延长患者生存，就要弄清楚转移的发生机制，然而这并不容易。肿瘤细胞就像一颗种子，要生发芽就需要合适的“土壤”，也就是肿瘤微环境。种子是如何破土而出的？宋尔卫打了一个形象的比方：“上皮—间质转化”EMT是乳腺癌细胞发生转移的关键步骤，在肿瘤生长的“土壤”中，肿瘤相关巨噬细胞TAM是数量多的炎症细胞，它也对肿瘤转移有重要调控作用。

“癌细胞本来属于上皮细胞，会固定待在一个地方，不会到处跑。但它在某种因素的调控下，生物学特性会发生改变，也就是肿瘤细胞的可塑性。”宋尔卫表示，导致肿瘤转移的因素之一，是一部分肿瘤细胞呈现出干细胞的特性，分化能力强大。另一个因素则是，肿瘤细胞从上皮细胞向间质细胞转化。

和安分守己的上皮细胞不同，间质细胞不会安分固定待在一个地方的，其迁移能力很强。“变身后”的间质细胞会跑到其他地方，肿瘤转移也就是这样发生了。

发现2

基因组中的“垃圾”可调控肿瘤细胞

那么，是什么影响了肿瘤细胞的生物学特性的改变？

过去，科学家通常认为，癌症发生、转移等过程中扮演“抑制分子”角色的是蛋白质。而人类基因组内存在着大量不能参与编码蛋白质的RNA核糖核酸，被称为“非编码RNA”，它们被视为“基因组的垃圾”。然而，宋尔卫团队发现，非编码RNA其实是疾病诊断、治疗的“潜力股”。

研究团队发现，非编码RNA家族中的小分子RNAmiRNAlet-7具有控制肿瘤干细胞自我更新、多向分化、成瘤能力和转移等特性，首次揭示了miRNA对肿瘤起源细胞生物学特性的重要调控作用。

宋尔卫团队首次发现miRNA调控肿瘤干细胞的生物学行为，同时发现了升高或降低的miRNA，它对肿瘤细胞的可塑性，转移及对化疗药物的耐受起到很重要的调控作用。

基于这一研究，研究团队进一步阐明了多种miRNA调控肿瘤细胞耐药、EMT、转移的分子机制和临床价值。这一系列发现，让miRNA成为可“对付”肿瘤转移的“靶点”，为RNA干扰治疗奠定了基础。

发现3

巨噬细胞“叛变”助力肿瘤转移

经过多年研究，宋尔卫团队发现，乳腺癌的“种子”既受“土壤”影响，也可反过来影响其生长的“土壤”，形成促进肿瘤转移的**循环。乳腺癌细胞和肿瘤间质中的肿瘤相关巨噬细胞TAM狼狈为奸，形成肿瘤微环境，终导致了乳腺癌的转移。

在乳腺癌附近的巨噬细胞，可以分泌一种特殊的生化因子 “CCL18”。正常的巨噬细胞分泌CCL18的数量很少，但是当巨噬细胞跑到肿瘤局部，就会“叛变”，源源不断地分泌出CCL18，成为肿瘤相关巨噬细胞TAM。CCL18会先诱导肿瘤细胞上皮癌细胞向间质细胞转化，令肿瘤更容易到处“乱跑”。研究显示，肿瘤被TAM浸润得越多，病人的生存期就越短。

要对付CCL18带来“麻烦”，就得尽快找到它的受体。宋尔卫团队终找到了CCL18的受体——六次跨膜蛋白 “PITPNM3”。继续发现，只要让这个蛋白“沉默”，就可以抑制乳腺癌在CCL18点诱导之下转移的发生。认为，CCL18及其受体可作为抑制乳腺癌转移的靶点。通过降低趋化因子CCL18的功能，就可抑制乳腺癌细胞转移。

未来

或推检测“套餐” 预测乳腺癌复发风险

科学家的苦心孤诣，是为了将成果运用在临床治疗中，让病人受益。宋尔卫团队与其它科研机构合作，研制了靶向肿瘤细胞导入siRNA的纳米胶束载体系统，为预测乳腺癌转移和治疗提供了新的标志物，为乳腺癌治疗提供了新的靶点。

“我们需要找到适合的检测‘套餐’，即能预测乳腺癌复发风险的微小分子RNA模型。”宋尔卫透露，如今他们正和中山大学数学系合作，通过利用数学方法建立了一个有10个miRNA的检测模型，试图通过这样一个miRNA试剂盒来检测乳腺癌病人出现复发转移的风险，预判病人未来是否要做更多的辅助治疗，以预防过度治疗。

姚和瑞介绍，该团队已完成回顾性研究，未来还要做多中心的前瞻性研究，并着力于开发新的靶向药物。不过他坦言，基础研究的每一步成果，到进入药物开发，再到临床应用，是一个漫长的过程，目前仅是万里长征步。

解惑1

乳腺癌免疫治疗

暂时无

乳腺癌的治疗手段相对来说比较丰富，手术、内分泌治疗、放化疗、靶向药物等宣告失败后，有些晚期病人试图通过免疫治疗来“搏一把”，也有人在常规治疗的同时做免疫治疗。苏逢锡指出，目前国内医院开展的免疫治疗，在乳腺癌治疗上，多数没有。

“免疫治疗包括很广阔的领域，包括主动和被动两大类。我们只能说，目前国内医院开展的免疫治疗，包括基于NK 细胞回输的免疫治疗，目前还没有看到‘能提高乳腺癌患者生存率’的。”宋尔卫指出，在肿瘤治疗领域，免疫治疗是医学界寄予厚望的新领域。他率领的团队针对CCL18的单克隆抗体的研制，也是一种免疫治疗，但从基础研究到投入应用，还需要更多时间。

解惑2

保乳治疗是乳癌

治疗的主流方向

在乳腺癌治疗领域，对保乳还是完全切除乳房，长期存在着巨大争议。苏逢锡教授指出，保乳治疗是如今乳腺癌手术治疗的主流方向。然而我国在保乳手术的开展上远远落后于，国内两三个机构的保乳手术率能够达到国际。这既与患者的误解有关，也受部分医生的观念滞后影响。

“现在很多病人不敢保乳，觉得保乳就切不干净，怕复发。有些医生也存在着偏见，甚至会误导病人，例如觉得肿瘤长在乳头乳晕部位，就不能保乳，实际上指南上并没有这么说。”苏逢锡指出，判断保乳手术的指征，应严格遵照乳腺癌临床诊疗指南的要求。

保乳手术一定要配合放疗，然而有病人对放疗有恐惧，不愿意放疗。 宋尔卫指出，去年在圣安东尼奥举行的国际乳腺癌论坛上，荷兰科学家统计并对比了欧洲乳腺癌手术，发现与完全切除乳房的病人相比，保乳手术的病人生存期更长，“研究者推测，保乳手术要与放疗结合，可能是病人生存期延长的有利因素之一。”

目前，国际上支持保乳手术的认为，保留乳腺这一靶器官，可能有助于保存部分免疫功能。即使潜伏在远处的肿瘤细胞一朝“复辟”，也可以跑回“老据点”，对手术治疗。如果切除了乳腺，乳腺癌一旦复辟，可能另觅新巢，更容易出现肝脏等远处转移，对病人的生存威胁更大。